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2植物內生微生物研究的基本特點
首先應該指出,國際國內植物內生微生物研究最大的特點是其范圍之大、涉及微生物的種類之多樣、功能之繁雜、潛力之廣闊。據現行學術界通用的概念和范疇,只要是有機會在植物體內出現的微生物,幾乎無所不包含在植物內生微生物的范疇之內[13-15]。這個特征決定了植物內生微生物的研究領域是廣闊的,所涉及的學科除生物科學類各基礎學科外,還有農學和林學類各基礎學科、藥物化學、醫學、生物工程、食品保藏與加工等多方面的學科。因此,植物內生微生物的研究適合多領域共同協作,在視角和概念運用等方面出現多元化也是很自然的。第二,植物內生微生物基本功能是多層次的。最基本的層次是微生物本身的顯。這種功能以微生物的分離物為基礎、在人工培養時即得以表達,可通過人工培養以及人工發酵進行研究、挖掘和改良,我國這方面的研究報告最多[16-18]。第二層次是微生物和宿主植物形成共生體(Symbiota)所表現出來的功能。就像絕大多數產毒素的冷季型禾本科植物與其Epichloae類內生真菌的共生體那樣,這種毒素的生產和積累的功能不是植物或微生物單獨所具有的,或者單獨能達到的強度和高度,只有通過宿主植物和內生微生物形成共生體后才體現出來[19-21]。第三層次是內生微生物/宿主植物共生體在不同環境中所表達出來的不同功能或不同程度。上述產毒Epichloae類內生真菌和其宿主植物的共生體也不是在任何時候、任何環境中都能生產和積累毒素,在某種特定的環境條件下生產毒素(多),在另外的條件下則少生產或根本不生產毒素[19,22]。植物生長環境直接介入微生物和宿主植物共生體的生物學特性的表達。這一現象十分符合植物和微生物相互作用的基本規律,可能對利用植物內生微生物的生理活性物質進行生物制藥研究和開發的科研人員也會有積極的啟發。第三,植物內生微生物給人類帶來的影響不全是有益的,有時也會出現有害的一面。從文獻的描述來看,這一點在我國目前僅在少數研究中引起了注意。黑麥草內生真菌、葦狀羊茅內生真菌、瘋草內生真菌等該宿主植物帶來的毒素生產和積累則是最突出的例子。無論是產毒的禾本科植物內生真菌還是瘋草內生真菌,已經被人們發現的這些有害事例已經給社會造成了巨大的損失[19,23]。另外,雖然沒有出現鵝觀草致毒的報道,但從其中的內生真菌中也檢測到了一些毒素生產基因(王志偉等,未發表)。因此,我們有必要對植物內生微生物給人類帶來有害影響也給以足夠的關注。同樣,我們固然可以期望植物內生微生物給宿主植物帶來或加強抗菌作用(Antagonism)、化感作用(Allelopathy)等抑制其它生物生長和發育的功能,在植物抗病、抑制雜草等方面起到一定的正面作用。但另一方面,這些作用是否會導致區域內生物多樣性的降低[24-25],產生新的生態問題?這些都需要今后去認真評價。第四,植物內生微生物的功能一部分可通過生物學/生物化學的特征表現出來,另有一部分功能必須通過生態學的方法才能加以研究和利用。新西蘭在飛機場及其周邊大規模種植產毒素Epichloae類內生真菌和其宿主植物共生體,以此驅避在機場聚集的鳥類(JohnCuradus,私人通信)。這是通過生態學的方法對植物內生微生物的功能加以利用的一個代表性事例。在我國,利用植物內生微生物進行植物病蟲害的生物防治也是這類事例中的典型[25-27]。在這些情況下,內生微生物和其宿主植物的共生體特征的穩定表達就十分重要。一般來說,植物內生微生物作為藥用微生物利用時,微生物本身相對重要一些,而作為農用資源或環境修復手段加以利用時,共生體的特征則往往更加重要。
3我植物內生微生物研究的發展和特點
進入21世紀,特別是近10年來,我國植物內生微生物的研究發展迅猛。據最保守統計,在我國發行雜志上由我國科研人員發表的植物內生微生物的論文(篇名中含有“內生菌”、“內生細菌”或“內生真菌”字樣的論文)在2008年以后每年都超過200篇,2013年論文總數已逼近300(圖1)。考慮篇名中沒有體現出來的論文以及在國外發表的論文,我國科研人員近年來發表的植物內生微生物研究的論文大約每年可達400篇以上。研究領域也全面開花,基本形成了4大板塊、24個分支的局面(表1)。至此,我國已形成了一支隊伍龐大、成果豐碩的科研力量,在國際植物內生微生物研究中占有十分顯要的地位。從整體趨勢來看,我國植物內生微生物研究的特點可概括為“四多四少”。資源探索多、分離培養多、活性檢測和生物功能研究多,基礎性前期工作多;方法研究少、涉及林木少、與宿主的關聯少、實際應用少。特別是以藥物開發為目的的資源探索性研究報告最多,以抗菌、抗腫瘤等指標為主的藥物開發指向的論文大量出現,形成了我國植物內生微生物研究中最耀眼的亮點[17,28-29]。植物內生微生物研究以生理活性檢測以及活性物質探索為主要范式(Paradigm)之一,思路清晰易懂、方法簡單、實施容易,是研究生訓練的好材料。關注我國植物內生微生物論文數量的上升時機,也不難發現其上升趨勢和研究生畢業數量的上升基本同步(圖1)。從論文數量整體來看,從20世紀末開始我國科研人員在本國的科學雜志上(中國學術期刊網絡出版總庫收錄部分,1979-2013年),植物內生微生物的研究有了飛速的發展。在21世紀的第一個10年中,我國關于植物內生微生物研究的突飛猛進,論文數量從2000年的14篇增加到2010年的257篇,翻了18.4倍(圖1);研究對象也從Frankia等非共生固氮根瘤菌為主、加上幾個關于紅豆杉內的紫杉醇生產菌以及冷季型禾本科植物中的麥角菌類真菌等零星報道,發展到包括草本、木本、單子葉、雙子葉以及蕨類等數十科近百屬植物中的微生物;研究方向也增加到包括醫藥、農業、環境、食品等多個領域(表1)。最近幾年來,植物內生微生物相關的論文數量繼續增加、研究范圍繼續擴大,形成了我國微生物學研究中發展最快、研究人員增長和人才積累最快、研究范圍擴大最快的領域。在這個領域中,顯示各種生理活性、具有潛在的藥物開發價值的植物內生真菌以及它們所生產的生理活性物質不斷出現,具有抗病蟲害活性的內生微生物菌株也大量積累,新的微生物物種被相繼提出,并不斷開發出重金屬抗性增強、難降解化合物的分解等新的應用功能。同時,通過參與植物內生微生物研究而得到基本科學訓練的年輕學者也大量進入社會,我國植物內生微生物的研究蘊含著巨大的發展潛力。但是,我國植物微生物研究發展不平衡。在我國的期刊上發表的研究報告主要集中在醫藥方向和農業方向,尤其是以生物醫藥開發為目標的藥用植物內生微生物的論文數量尤為突出[17,28-29]。而在大尺度生態學中十分重要的天然林木以及草原野草中的內生微生物則報道相對較少[12,30-33]。在研究程度上也存在著“初步研究多、深入追究少”的特點。在生物活性和活性物質研究方面,分離和初步鑒定多、周密的分類鑒定少,活性菌株的初級篩選多、達到或接近可應用水平的篩選少,活性檢測和物質初步提純多、化合物純化與鑒定少,發展到后期應用的事例則寥寥無幾,有關生理活性物質生產的基因及其調控的研究則更少[17,29]。在生態學研究方面,也存在微生物的群落結構、生態分布、生活史研究、培養條件的優化等都比較少的傾向[33-36]。此外,微生物的分離技術、培養技術、微生物的消除技術、接種技術等開發還相對薄弱。考慮這些內生微生物的農業應用,能將植物內生微生物進行工具化的上述操作技術也有待于今后進一步開發。因此,我國的植物內生微生物研究的質量進一步提高、應用面繼續擴大、實用性大幅度增加的空間依然很大。
4我植物內生微生物研究的成
4.1醫藥指向的研究
1993年,Strobel等發表了關于紅豆杉內生真菌合成紫杉醇這一發現,在國際上形成了藥用植物內生微生物開發的范式。受此范式影響,我國醫藥指向的植物內生微生物研究以藥用植物為材料居多,尤以紅豆杉類植物、紅樹類植物、鬼臼類植物、石斛等蘭科植物以及銀杏等植物較為常見。紅豆杉屬(Taxus)植物主要有短葉紅豆杉(Taxusbrevifolia)、紅豆杉(T.wallachiana)、南方紅豆杉(T.chinensisvar.mairei)、云南紅豆杉(T.yunnanensis)、東北紅豆杉(T.suspidata)等,我國微生物學工作者從中分離得到了紫杉霉屬(Taxomyces)、鐮孢霉屬(Fusarium)、鏈格孢屬(Alternaria)、擬盤多毛孢屬(Pestalotiopsis)、曲霉屬(Aspergillus)等植物內生真菌和內生細菌。從這些微生物中又分別檢測到了抗腫瘤、抗氧化、抗動物病原物、抗病原媒介物、抑制特定酶活性等生物活性,分離到了生物堿類、苯丙素、萜類、醌類、脂類、酮類、酚類、有機酸類、甾體類等活性化合物及其衍生物,其中關于紫杉醇生產的研究報告最多[17,28-29,37-38]。常用的紅樹類植物主要包括生長在包括港澳地區在內的華南沿海的紅海欖(Rhizophorastylosa)、秋茄(Kandeliacandel)、木欖(Bruguieragymnorrhiza)、桐花樹(Aegicerascorniculatum)、白骨壤(Auicenniamarina)、海漆(Excoecariaagallocha)等。我國微生物學工作者從中分離得到了鏈格孢屬(Alternaria)、曲霉屬(Aspergillus)、芽枝霉屬(Cladosporium)、鐮孢霉屬(Fusarium)、擬青霉屬(Paecelomyces)、擬盤多毛孢屬(Pestalotiopsis)、青霉(Penicillium)、莖點霉(Phoma)、葉點霉(Phyllosticta)、木霉(Trichoderma)、芽孢桿菌屬(Bacillus)等植物內生真菌和內生細菌[39-41]。從這些微生物中又分別檢測到了抗菌、抗腫瘤、抗氧化等活性,分離到了肽類、多糖類、尿囊素、異香豆素等活性化合物[37,40-42]。小柴科的桃兒七(Sinopodophyllumhexandrum)、八角蓮(Dysasmaversipellis)、南方山荷葉(Diphylleiasinensia)等鬼臼類(Podophylloideae)植物內生微生物中有些菌株能合成具有抗腫瘤活性的鬼臼毒素(Podophyllotoxin);銀杏(Ginkgobiloba)的內生微生物中有些具有明顯的抗氧化作用;夾竹桃科的長春花(Catharanthusroseus)的內生微生物中,鐮孢霉屬(Fusarium)真菌等有些能合成具有明顯的抗癌作用的長春新堿(Vincristine);天麻(Gastrodiaelata)、石斛類植物(Dendrobiumspp.)等蘭科(Orchidaceae)植物中的密環菌屬(Armillaria)、角擔菌屬(Ceratobasidium)、皮傘菌屬(Marasmius)、鐮孢霉屬(Fusarium)、絲核菌屬(Rhizoctonia)等內生真菌也生產多種生理活性物質,獲得了高度的關注[17,29,37]。關于藥用植物的內生微生物及其藥物指向的生理活性物質的研究在我國如火如荼,從各個角度總結出來的綜述也層出不窮[9,37,43-44],在此不一一贅述。但是王劍文,譚仁祥等提出的利用內生菌寡糖誘導黃花蒿(Artemisiaannua)發根(Hairyroot)合成青蒿素(Artemisinin)的研究提示了植物內生微生物利用的一個新方向[45],提示了植物內生微生物的作用并非一定要以微生物為主的思路,喚起我們對內生菌和宿主兩者的相互作用的關注,值得借鑒。
提起李約瑟,人們就會想到著名的“李約瑟難題”。這位英國科學史權威給世界留下了一個難題:為什么近代科學興起在西方而不是在中國?在網上檢索,關于這個難題的資料多達一千多條。
中國的四大發明一直就是國人引以為自豪的風光事。然而,外國人的看法卻不盡然。“雖然17世紀的耶穌會士所傳播的中國古代傳說時代的紀元表至今仍然在起作用,它使人們把過多的東西看做是東亞發明的。然而同時卻又存在著另外一種截然相反的傾向,認為任何一種重要的發明或發現都絕不可能在歐洲以外的任何地方產生……與此相似,在過去幾年當中,有一些談到后來的物理學、工程學和制陶業的某些方面的歷史的論文,也由于與傳說的資料不一致,而被不公平地忽視了。在1950年出版的一部關于技術史的有趣的著作中,(西方的一位)作者則沒有把一些明明是屬于中國人的成就歸功于中國人。例如,關于中國人最先認識到磁極性、發明火藥以及最早制造鑄鐵等等,在這部著作中都只字不提。至于(一些)中國科學家本身,也往往忽視了他們自己祖先的貢獻。”(《李約瑟文錄》)這位為中國科技史受到不公正待遇而鳴不平的老外,不是別人,就是自稱為“名譽道家”的李約瑟。他甚至認為,西方的許多科學發明,只是為中國人的發現做了注釋,他以此來“使人們想起過去不幸被人忽視和不被承認的許多東西”。
李約瑟(Joseph Needham,1900~1995)是一位中國科技史研究專家,胚胎生物化學創始人,也是杰出的人文主義者。他長期致力于在中國和西歐間架設橋梁來溝通中西兩種文化的差異。他出生在一個信奉基督教的家庭里,但他卻研究中國的儒家與道家。他認為,同情德謨克里特和伊壁鳩魯的人,一定不會抱怨儒家對一切鬼神懷有反感(作者注:反感二字過矣。孔子于鬼神只是“六合之外,存而不論。”“子不語怪力亂神。”),同時也會承認儒家的神圣是與世間的道德體系結合在一起的。他也同情道教,雖然道家許多哲學觀點和基督教義嚴重相悖(作者注:道教并不全等于道家),但是道家“以柔克剛”,強調阿芙洛狄忒(Aphrodite)勝過阿瑞斯(Ares),相信順其自然和自然神秘主義,這一切對李約瑟來說都具有不可抗拒的魅力。特別是后來他埋首于研究中國的創造發明時,才認識到道家思想和技藝在自然知識和技術控制發展方面,在許多世紀中曾經起著主導作用。他發現了“為什么中國在科學理論方面比較落后,但卻能產生出有機的自然觀,而且這種自然觀雖然在不同學派那里有不同形式的解釋,但它卻和近代科學經過機械唯物論統治三個世紀之后被迫采用的自然觀又非常相似”的有趣現象。所以當有人問李約瑟,他把自己主要看做是一名科學家還是一名歷史學家時,他認為自己最合適的稱號應該是“名譽道家”。
為什么李約瑟對道家如此感興趣呢?原來中國古代的許多科技發明與發現并不是什么科學家所為,而是發端于道家或方士的。
“方士”也叫“方術之士”。這類人以擅長“方術”為特點,同好幾類人既有交叉又有區別。如作為“士”,他們同諸子百家有類似處,也是源在民間,因而有別于年代更早或同時在官為職的卜祝巫醫。但同時從“方”的角度,他們又與官方的星歷、醫術專家傳承同類知識,而不同于先秦諸子和兩漢儒林。“方士”和“道士”的關系也很密切。作為詞匯,“方士”是“有方術之士”,“道士”是“有道之士”即“有道術之士”,這在早期文獻中,意思是差不多的,只是在出現了道教之后,“道士”才有了宗教性的含義。
在戰國時期,方士的“方術”包括天文、歷算和占星、氣候以及醫學、服食、等。只是中國的方士比醫藥學家有著過分的奢望,他們總是詭言長生不死、羽化成仙以取悅于當時的統治者們。秦始皇時代的徐福就是一個大方士,據說他后來流落到了日本。漢代初年,興起了煉丹術。方士或道士們主要是以某些礦物為原料,按照設想的配方,放入密閉的器皿中加熱升煉,希圖用人工的方法制取到可令人長生不死的神丹妙藥。《西游記》中孫大圣所推倒的太上老君的煉丹爐即是當年煉丹熱的縮影。自然,這種煉丹活動在目的上必然以失敗而告終,但是方士們卻在煉丹中認真地觀察了化學反應,做了大量的化學試驗,制取到了一系列自然界所不存在的化合物,也人工合成了很多非常純凈的化學試劑。這種活動也喚起了方士們對化學變化的規律進行思考探討,形成了原始的化學思想。
煉丹活動也許是起源于一種原始迷信的鬧劇,它的消亡是必然的,然而從另一個角度看,中國的煉丹術卻對古代化學和制藥學做出過重大貢獻。煉丹術化學是古代化學的極重要的組成部分,或者說是化學的原始形式。此外,煉丹術中那些有價值的科學成果,那些有著醫療效果的制品為后世的醫藥學家所繼承和發揚光大,并且啟發了醫藥學家對化學的研究,致力于新藥物的合成。實事求是地說,我國古代很多大煉丹家、方士、道士其實就是早期的醫藥學家,并兼通醫術。如東晉的葛洪,南朝的陶洪景,唐代的孫思邈、孟詵,五代的大明(道號日華子)等都是很有聲望的醫藥學家,又是大名鼎鼎的煉丹家。
李約瑟這位“名譽道家”關心和研究中國科技史乃至飲食文化,不是沒有道理的。因為正是中國古代的科技發明促進了飲食文化的發展。
李約瑟在晚年對中國的飲食文化產生了濃厚的興趣,他甚至派助手來中國收集烹飪史料。他也許想弄明白,西方近代的一些發現與發明,為什么很早就出現在中國人的飲食文化中了。
中國人很早就吃“粒食”。為了吃“粒食”,我們的先人發明了陶鼎,后來又給陶鼎加上箅子、蓋子成了蒸飯的甑。而就是這種在中國祖祖輩輩相襲,不論大人小孩都會的用汽蒸飯的方法,直到近代,洋人們才將之用于生活。瓦特是英國發明家,是他將原始的蒸汽機做了改革和發明制成了工業用發動機,出現了蒸汽火車,當時已經是18世紀了。烹飪蒸法只是近百年才在法國出現,而我國在古籍《禮記?曲禮》中就已出現了“飯黍毋以箸”。飯在烹飪意義上的專指意還是把谷物放在炊具上蒸熟,如大米飯、小米飯、秫米飯等粒食食物。
跟蒸法一樣,中國烹飪的炒法,靠的是急火,需要用煤來做燃料。而早在宋代,汴梁就將煤用作炊用燃料。馬可?波羅管它叫做“能燒的石頭”。“急火”燒煤要用風箱,那就是現代鼓風機的前身。“急火”高溫燒出了可口的佳肴,可是很少有人想到這種高溫熱學的創造者竟是煉丹的道士或方士。
“高溫”還造就了中國的瓷器。
中國是世界聞名的陶瓷古國,中國與瓷器在英語中是同一個詞。在陶瓷工藝中,陶土、瓷土的選取與精制,陶瓷的焙燒技藝,各種釉料的選配,釉制燒制的火候與氣氛的掌握以及瑰麗色彩的成色機理(如鈞瓷五彩繽紛的窯變釉,建瓷的兔毫盞、雨點盞等),都是得益于古代方士們對早期化學工藝的貢獻。
除了以上中國傳統飲食文化的“硬件”之外,還有很多“看不見”的“軟件”,這就是被民族的哲世觀、思維方式與審美情趣制約整合著的那種世代相傳的看不見的文化。
中國烹飪的最高境界,公認為是調和。美食家袁枚曾說,蕓豆必須配肉,刀豆則切忌有肉。燒芹菜忌用醬油,燒茄子得多用醬油。再加上廚師掌握火候之妙,其中由之而來的化學變化原理以及量化數據,卻誰也說不清楚。而西餐則是既講營養又講烹飪材料的量化和可操作性。西方的營養學家長于分析,連一根作料香菜都要精確地分析出需用成分幾許,而中國美食家就反詰:總共不就幾毫克嗎?至于小題大作嗎?中西研討會每次都爭得不可開交,一派強調科學,一派強調藝術。國學大師季羨林先生對此評論說:“前者(中餐)之所以異于后者(西餐)幾希。前者是把肉、魚、雞、鴨等與蔬菜合烹,而后者則涇渭分明地分開而已。大多數西方人都認為中國菜好吃,那么你為什么就不能肉菜合烹呢?這連一舉手一投足之勞都用不著,可他們就是不這樣干。文化交流,蓋亦難矣。”難在哪里?難就難在中國傳統飲食文化中那些“說不清,道不明,不可言傳,只能意會”的“軟件”上。
中國飲食最重要的“軟件”當屬味道。味道是什么?有人說味道是舌頭和鼻子的合成感覺,是有一定道理的。但是實際情況卻要復雜得多。僅說對嗅覺的解釋,至今仍為生理學家們所頭疼。2004年,兩位美國科學家就因為發現人類嗅覺系統的奧秘而獲得諾貝爾醫學獎。氣味就更復雜了,傳統的“五味”加上鮮味,誰也說不清會產生多少味道。筆者在《“五味”與“天人合一”文化》一文中曾經談到過,用舌頭去嘗可以很容易嘗出“酸、甜、苦、辣、咸”或“咸、甜、麻、辣、酸”或者“咸、甜、酸、苦、鮮”這五味來,但這僅是從化學味覺的角度上說的。照此還可以從食品質地的物理味覺角度分析出“脆、嫩、細、酥、軟”這五味來。但是“豐、腴、爽、適、舒”的口感五味則一定要用化學的味覺、物理的味覺,再通過心理感受來一起整合“品嘗”。在這里“品”與“嘗”是一個復雜的審美過程,是不可以截然分開的。
近500年來,西醫藥學隨著化學、光電工業、生物學、計算機和相關學科技術的進步,而迅速發展。16世紀開始從人體解剖學進入器官病理研究,17世紀從發現血液循環進入全身生理學研究,18世紀開始實驗研究,19世紀開始細胞學、微生物學、遺傳學研究,20世紀開始基因、分子醫藥學的研究。西醫藥學建立了流行病學、免疫學、基因圖譜與基因工程、研制磺胺類、抗生素類、阿斯匹林等化學分子藥物與疫苗、旦白質、DNA、 單克隆抗體等生物技術藥物,首先為人類消滅與預防烈性傳染病作出革命性貢獻,并建立了基因—分子醫藥學的先進理論。西醫學不僅深入研究生命物質的微觀世界,而且也廣泛研究產生與影響生命物質的宏觀世界,即從細胞、基因、分子等體內物質到社會、地球、大宇宙等體外環境,從神經、體液、器官等結構到生理、心理、活動等功能,從病毒、細菌、寄生蟲等病原體傳染到流行病學、免疫學、藥物學等診療,從流行病學、臨床學、實驗學、化驗學、影像學、解剖學、病理學等多學科揭示人類疾病的病因、病位、病機、體征、癥狀,到為人類醫學史上建立了科學的診斷學理論和針對病因病位的治療學理論。在治療學方面,除了采用藥物與手術治療之外,還開展了化學的、物理的、生物的、納米藥械的等多種治療手段。現在正在研究基因組學、基因圖譜、蛋白質圖譜,應用基因工程,優化遺傳基因,消滅遺傳疾病,研制基因一分子可控藥物,修復病損基因與消除人體毒害物,從根本上改善人類的遺傳學、保健學與治療學作出第二次醫學革命大突破。
二、回顧中醫學與中藥學的發展史
中醫藥學是在一個國土最大、氣溫帶最廣、人口最多、天然藥源最豐富、應用天然藥物防治疾病經驗最豐富的中國,逐漸創立與發展的最優秀傳統(人類)醫藥學。歷經數千年,經過廣大人民群眾和專業醫藥人員不斷采集、治療、 體驗與總結, 終于在公元前221-220年秦漢時期就出現了30余種本草書目,記載了各藥采收、應用、食禁、配伍、炮制、性味等等內容,到公元1552-1558年由世界四大科學家之一的李時珍編寫出200萬字的“本草綱目”巨著,收藥1892種,繪圖1109 種,附方11000多首,集我國16世紀以前藥學成就大成, 對世界醫藥學發展作出卓越貢獻。最近20多年來,中藥學發展迅猛,建立藥物實驗研究,將藥物研究提高到分子水平的物質結構及生物活性的研究,編寫了一系列“中藥系統工程體系”的巨著,總結了前人和當代中藥學科研與臨床實踐的成就。也在公元前2世紀秦漢防時期我國就有了中醫學首部著作— “內經”,記載了望、聞、問、切四診,“治末病”的預、確立“辯證求因,審因論治”;同一時期也出現了以扁鵲為代表的偉大醫學家,總結了以“內經”為代表的診療理論。公元141-1746年,先后由張仲景、華佗、孫思邈、劉完素、李東垣、朱丹溪、李時珍、葉天士為代表的中醫藥學家不斷繼承與創新,分科分病分藥越來越專業。另外,針灸學也由戰國時期著書“靈樞”,至晉代皇甫謐繼著“甲乙經”,以后迅速發展到國內外。古代中醫學堅持“天人一體”、“五臟一體”、“形氣神一體”的科學整體觀念與“全身審機論治”的綜合病機診療,以及重視“治末病”與“病后調理”的防病保健理論,已成為現代醫學模式即人類醫學模式的奠基理論。這是繼中草藥理論之后中醫學科學理論對世界醫學科學理論的又一偉大貢獻。其中有關陰陽平衡的理論,要求人體營養素需耗均衡、心態平衡、動靜平衡、維持食用物和環境清潔衛生的生態平衡,已成為當今人類追求健康長壽的“四大平衡”科學理論。這是中醫學對世界人類保健學的偉大貢獻。
中醫藥在臨床實踐上,對于產生現代人類死亡主因的非傳染性慢性疾病:如心腦血管疾病、高血壓、Ⅱ期糖尿病、重型乙肝、慢性阻塞性肺氣腫、慢性腎炎等難治病,采用針對多病因多病變的中醫中藥綜合治療,均優于西醫西藥的單病因療效。這是中醫學對多病因慢性病的診療優勢。在診療學方面中西藥學的主要區別是:
中醫學著重研究來自生物、心理、社會環境的多病因物質的綜合作用與人體被損害系統組織的綜合病機,以及為消除這種病機而采用具備多療效的中藥復方及配合生活飲食心理氣功針灸等作全身綜合治療——這是中醫藥學更符合現代醫學模式的優勢,但也有缺乏針對單病因單病種特效治療(如病毒性細菌性傳染病)的優勢。
西醫學著重研究一種致病物質的最小病因物質的結構與人體被損害器官或組織的最小病理物質結構,以及為消除病因與修復病損器官而采用具有單一特殊療效的西醫分子藥物治療或手術等作局部病損組織治療——這是西醫精通生物醫學的優勢,但也缺乏針對多病因多損害疾病的綜合治療(如上述多病因的慢性病)的優勢。
若將人體比作森林,中醫西醫比作園丁,那么中醫就是在天空中守護、西醫就是在森林里守護的園丁,一個看得遠,一個看得細。若加現代化信息網聯系,兩者不同崗位的功能就會得到互補。建立中西醫互補的“中西醫結合”新醫學,將是在更大范圍內研用中西醫現代科技成果,更符合現代醫學模式。這也是現代中國醫學對世界醫學的另一貢獻。
以人為本的醫藥學,需要中西醫藥學優勢互補,實行20世紀50年代由和提出的“中西醫結合”方針。實踐已經證明,實行中西醫結合之后,中醫藥又開始走上健康發展的道路。20世紀80年代實行開放改革之后,更有利學習與引進西醫學的先進科研成果和先進診療技術,以及先進的科研設備和制藥設備,建立了基礎實驗基地與臨床實驗基地,編寫了中藥系列工程體系專著,出版了大量具有中西醫藥學水平的巨著。近五年來,還創新了不少超過西醫西藥療效的新型方藥:如:聯用“三參化瘀湯”與“拔毒攻堅散”,在治療93例各期胃癌,治愈率可達34%,應用“胃徵散”方藥治療41例胃癌,5-7年以上生存率可達51%,“健脾化結湯”治療5例胃癌,治愈率可達20%。有的科研單位研制了糖血寧、壓旨康、心欣舒、腦塞安等新型中成藥,可治愈Ⅱ型糖尿病、高血壓和心腦血管疾病等難治病,有的中藥廠研制便于攜帶和服用的速效救心丸與丹參滴丸等小型中成藥也很受患者歡迎。有了先進的中醫中藥參加WTO競爭, 我們就有機會占領較大的國際市場。
三、我國中醫的現有地位與我國中藥的現有市場
我國在改革開放之后,加強了與世界各國交往,中醫藥在世界地位逐年上升,首先在華人集居的周邊國家與地區,如日本、韓國、印尼、泰國、馬來西亞、新加坡、澳大利亞、越南等國家與港澳臺地區受到歡迎與重視。他們有的在政府部門設立傳統醫藥管理機構,有的開辦中醫院校,學習中醫專業課程,有的將中藥作為藥品,允許列入醫療保險使用。但在歐美國家盡管中醫中藥有越來越多的群眾需求,但僅當作“補償療法”或“輔助療法”,不被列入醫療保險范疇。
中藥與中醫的地位是相輔相助的,中醫未被世界絕大多數國家承認之前,中藥的銷售也是極有限的。2000年我國中藥年出口額僅占國際傳統藥物市場的2%,占世界藥物市場0.18%,按金額年出口額僅有幾個億美元,直到2003年才提高到7億美元,出口中藥材約占75%,中成藥僅占25%。世界中藥市場,90%以上已被日本、韓國、德國等占領,國內市場也被外國占領1/5,因為他們中成藥產品符合國際GMP標準。
四、中醫藥走向世界的策略探討
我國是建立世界傳統醫藥學最先進的國家,也是世界中藥材生產量最大的國家,為何會變成中成藥市場最小的國家?隨著我國人世后大幅度降低進口“洋中藥”關稅,國內“洋中藥”市場還會繼續增大,中成藥將面臨越來越激烈的競爭。我們面臨的國際環境是:由于西藥(即化學合成藥)研制成本高、毒付作用大,天然植物藥價低、多無毒付作用,所以近幾年來歐美各國植物藥銷售量呈年均8%-15%的增長率遞增,現在日、韓與歐美俄各國都在加緊投資研究與開發天然植物藥。日本向我國購買廉價中藥材,搜集我國中藥情報,投入3萬多名科技人員,設立12個科研機制,建立200多個中藥廠,實施GMP標準,生產像救心丹與柴苓湯這樣高效、安全又便用的全球通產品,打入世界各國市場,使日本的中藥生產規模、水平和出口數量,均居世界前列!其次是韓國與西德,也像日本一樣,大量研制“洋中藥”投入國外市場。韓國的高麗參、德國的銀杏葉制劑、新加坡的紅花油、香港的洋參丸、美國的仙妮蕾德等等外國洋中藥產品,年均進口額均超過我國中成藥出口額!使我國中醫藥面臨全方位挑戰。我國目前科研機構170余所,符合GMP標準的工廠車間僅有100多個, 中成藥產業人員僅有20多萬,其中專業技術人才僅占2萬多人, 投入高科技產品的科研資金嚴重不足,符合國際GMP標準的優質產品極少,包裝又差,加上醫古文與中醫藥術語缺乏規范譯法,這些不利因素均會削弱中藥的國際競爭力。
中醫中藥如何走向世界?筆者認為除了依靠增進政府間合作、國際間學術交流、在國外創辦中醫藥院校、設立中醫院、廣泛宣傳介紹中醫藥優點,提高中醫藥在國外知名度之外,更主要的是依靠中醫藥學理論現代化,包括科研、教學、臨床、栽培中藥、研制中成藥均要實現現代化,特別是中藥材栽培與生產,均要按GAP標準,實現產業化與國際化。中醫藥走向世界的主要策略有:
(一)建立現代化中醫學。 我們按照“天人一體”、“五臟一體”、“形氣神一體”與“陰陽平衡”理論建立的古代中醫學理論,基本上已符合“生物——心理——社會”現代醫學模式的理論。西醫學在20世紀70年代之前的理論,還只能劃在生物醫學理論小圈內,但它在這個小圈內,依靠先進的化學、光電學、機械學、計算機學等等先進的技術與設備的支持,已對人體細胞里面的生命物質與損害人體組織的各種病因物質,以及消除這些病因的特效藥物,都進行了深層次的全面研究。在生物醫學的理論與技術,中醫學是遠遠落后于西醫學的,在利用中藥研制分子特效藥物方面,中醫藥幾乎空白。故此,要實現中醫藥學理論現代化,首先要認真學習與彌補這方面不足,學習與應用西醫藥學先進的理論和先進的技術,其次還要不斷繼承發展中醫藥學獨特又先進的理論與技術,才能創立起更先進的現代中醫學理論。例如既用西醫學病毒病因及其損害部位診斷感冒、肝炎的疾病,又用中醫學寒熱、陰黃、陽黃等證候,區別病機,更有利于治療。轉貼于
還有對早期無癥狀的腫瘤與許多慢性疾病,由于采用中醫師手目口耳四診感覺不到,應采用西醫先進儀器檢測,或借助循證醫學診斷,或計算機仿真診斷更能避免醫生主觀差錯。中醫術語要盡量改為清晰、易懂,能與西醫術語統一的盡量統一,不能統一的要保留。如中醫取名功能系統的“腎”,就不能與西醫器官組織的“腎”等同。還有中醫理論,一定要用牽強數字,如“陰陽”加五行、“臟”加五、“腑”加六等等,使本來科學的辯證唯物論變成形而上學的機械論,限制全面客觀地反映物質運動規律,應盡量擯棄。中醫不以一種病因與體內一種病損物質的結構診斷疾病,而以系統功能、全身病機診斷疾病,故此,應將“辯證論治”改為“審機論治”更科學。只有以“審機論治”定義,才能代表與闡明中醫學的診療本質,才能將以“病機”(人體反映疾病本質的病理機能狀態)診療疾病的中醫與以“病因”(導致疾病的物質)診療疾病的西醫,清晰地區別開來。“審機論治”與“天人一體”、“形氣神一體”的人類醫學模式相適應。現代人類醫學模式是中醫學特有的首創的整體觀念的醫學模式。中醫藥現代化,不僅需要保持與發展自己先進的科學理論學說,而且還需要吸收借鑒西醫藥微觀實驗科學的成果與先進技術,應用國際通行的術語、規則與方式,才能保持自己特優,融入世界共同市場。
(二)建立現代化中藥學。在中藥學方面,不僅要重視對單味中藥的研究,更要重視對中藥復方的研究,因為中藥復方是集中醫藥學辨證施治的精華與武器,是治療多病因非傳染性慢性病的最有效方藥,也是我們參與WTO競爭的主要產品, 所以我們要在中醫中藥理論指導下,對中藥復方進行多指標、多學科的綜合研究。既要根據前輩醫藥學家從臨床上對單味中藥和中藥復方所作的功效、性能、歸經、配伍、用量、毒性、禁忌等記載,又要再通過基礎實驗和臨床實驗的手段,驗證復方與單味藥的藥理或其中某種化學成分的藥理,從分子水平上分析單味藥所含的化學成分及其生物活性,提高中藥配方質量。中藥寒、熱、溫、涼之性,究竟是由哪些化合物產生?活血化瘀類中藥,含有哪些共同化學成分?尋找出與中藥功效、性味相對應的化學成分,并用現代科學語言表述中藥學基本理論,建立現代中藥學。
(三)研制高效、安全、穩定、可控、便用、低成本、符合GMP國際標準的優質中成藥。只有創立達到或超過現代醫藥學理論和科學技術水平的中醫藥理論,才能快速推進中醫藥理論步入21世紀的世界大門;只有研制超過現代西藥和傳統中藥療效水平的中成藥產品,才能快速占領21世紀的世界中藥市場。該如何研制超過現代西藥和傳統中藥療效的新型中成藥產品?筆者認為可利用以下捷徑和辦法:
1、要了解與掌握單味中藥和復方中藥具有以下十種藥理特性,避免研制新藥走彎路:(1)單味中藥含有多種化學成分和多種藥效作用。如人參皂甙Rg1對中樞神經起興奮作用,人參皂甙Rb1起鎮靜作用,人參三醇型皂甙會增強心肌收縮作用,二醇型皂甙起擴張血管作用。(2)單味中藥有雙向調節作用。例如當機體處于低壓休克時,人參起升壓抗休克作用,當機體處于血管痙攣血壓升高時,人參又起擴張血管降低血壓作用。還有靈芝、赤芍、穿心蓮、大黃、山茱萸、五加皮等均會雙向調節免疫功能作用。(3)單味中藥的有效成分會因品種、產地、采收季節不同而不同。(4)單味中藥藥效不一定會隨劑量增加而增強,即量效關系不呈1+1=2的線性關系。如人參用小劑量會起興奮作用,劑量過大,反起抑制作用。(5)傳統中藥,并經過幾千年臨床反復驗證而保留下來的醫藥結合成果,所以,要研究與創新傳統中藥復方,是不能脫離傳統中醫藥理論的指導。(6)中藥復方的藥效不一定是復方中每味中藥的藥效相加,或是復方中有效成分的藥效相加,即中藥復方量效關系也不呈線性關系。例如單復方, 是按照中醫學理論與方劑學理論(按君臣佐使配伍與證法方藥原則)組方遣藥用人參或單用知母,各有明顯降糖作用,若聯用二藥時,反而降低降糖效果,且人參用量比例越大,降糖作用越弱。(7)復方在煎煮、制備或口服過程中,往往會產生物理的或化學的變化,產生新的物質,影響了藥效或毒付作用。(8)復方中多種單味中藥之間或多種有效成分之間, 會起協同或拮抗作用,使復方增效減毒,或減效增毒。因此,在復方中要作選藥配伍及影響溶出率的實驗,以達增效減毒目的。如四君子湯,每一味中藥對胃癌抑制作用較弱,但將二味、三味、四味相加一起的時候,將逐漸增強抑癌效果。四君子湯起益氣健脾作用,若與起補血作用的四物湯聯用,就會加強四物湯的補血作用。如在四逆湯中起強心作用的只有附子中的消旋去甲烏頭堿,但單用附子時,既不明顯也不持久,若加入無強心作用的甘草、干姜之后,不僅使強心增強、持久,而且避免單味附子所產生的異位心律失常,使毒性下降四分之三,這是由于甘草與附子同煎,使附子中的烏頭堿溶出率減少22%。又如在三拗湯中,經過實驗研究,起宣肺平喘、化痰止咳作用的僅有麻黃中的麻黃堿、杏仁中的苦杏仁甙、甘草中的甘草皂甙等三種化學成分,但用三成分代替三味中藥,其療效就不持久,且又有耐藥性。又如在參附注射液中,加入行氣的青皮之后,就會加強回陽救逆的作用。(9)復方藥效往往與方中單味藥劑量配比有關。如在四君子湯中,當炙甘草用量超過全方總量1/3時,抑癌作用明顯降低。如在白虎湯加人參湯的方劑中,知母與人參劑量為5:3時有降糖作用,達到5:9時,便喪失了降糖作用。如在四逆湯中,干姜與甘草用量宜小,附子用量宜大。如在補陽還五湯中,黃芪用120g治療組缺血性中風有效率可達100%,黃芪用30g治療組有效率僅達84.6%。又如筆者在搶救重型肝炎時,根據患者病機擬方選藥,并按當時主害病因與主導病機以及“君臣佐使”原則確定各藥量比,選擇大黃、茵陳、虎杖、黃芩、車前草或白茅根、丹參、赤芍、黃芪、西洋參或生曬參、白術、茯苓或豬苓、甘草、陳皮、厚撲、枳實、敗醬草等藥,自擬健脾利膽解毒湯,將其中大黃加至30-50g,茵陳加至60-80g,黃芪加至30-80g,再配合西醫全身營養與保肝支持療法,并隨癥加減中藥。在筆者從醫30多年期間,曾用此方經治7例陽黃重型肝炎均獲臨床治愈,每一例治愈均與選擇主藥、掌握主藥用量與輔藥合理量比有關。(10)復方中成藥或湯劑,在經過人體胃腸道吸收、代謝、排泄過程,往往有部分藥物或有效成分,會跟人體生物因素(細胞因子、消化液、 酶、激素等)起相互作用而引起藥效變化,或產生新物質,因此,對于中藥復方,還要進行體內動力學實驗研究。
2、要學習與應用方劑學理論,主要是學習與應用“君臣佐使”配方和“證法方藥”選藥的理論,提高選藥組方水平。
3、學習和應用中醫“整體觀念”與“審機施治”的理論,提高針對標本兼治的醫藥知識水平。
4、使用前輩經過幾千年臨床應用篩選的19000余種單味中藥,特別是要學習與應用有分子結構鑒定與藥理記載的400多種常用中藥,作為提取藥用有效成分的最便捷最豐富的藥源。
5、使用前輩經過幾千年臨床反復驗證與更正的60000多種復方,特別是幾百種療效較好的常用復方,作為篩選單味藥物配伍組方的最便捷最豐富的藥典。
6、依靠化學實驗、藥理實驗、臨床實驗(包括體內外實驗、藥效學實驗、藥動學實驗、毒理學實驗)等多種相輔相成的對應實驗,提高藥物研究項目與質量。
7、要根據國內外市場情況,立項研制有競爭力的獨特產品,并根據產品的生產工藝流程,購置省時、節能、高效的先進設備,生產符合GMP標準的中成藥產品。