緒論：寫作既是個人情感的抒發，也是對學術真理的探索，歡迎閱讀由發表云整理的11篇借讀申請書范文，希望它們能為您的寫作提供參考和啟發。

篇（1）

一、制定計劃，明確讀書活動的目的和要求，營造讀書氛圍，大力開展宣傳教育活動。

根據教育局讀書教育活動計劃，我們認真研究并制定出比較詳盡，又切實可行、便于操作的讀書教育活動方案。整個方案主要分為活動目的、活動主題、活動內容、活動要求、活動步驟、活動方式、人員分工等六個方面。利用班、隊會和晨會時間精讀此書，充分發揮課堂教育滲透德育教育的主渠道作用。還鼓勵家長與同學們利用課余時間同讀一本書。

二、開展豐富多彩的系列教育活動，促進讀書活動的順利進行。

1．三月初，我校舉辦了《奧運精神伴我成長》讀書活動啟動儀式，公布了活動方案，提出了活動具體安排。本次活動，要求各中隊結合班級實際情況，利用不同形式深化擴展讀書內容，并把讀書的精髓運用到實際學習和生活當中。

2．本學期伊始，我校開展了“迎奧運、文明養成教育系列周”活動。每周都有專題，例如，“文明用語周”、“彎腰拾臟周”、“樓內安靜周”等。明確活動的意義，讓學生懂得中華民族企盼百年的奧運即將到來，作為北京奧運會的主人，我們應該增強使命感和責任感，從我做起，以健康文明、昂揚向上的風貌，迎接來自五大洲的朋友。

3．三月末，各中隊還自辦奧運手抄報，低年級收集了有關奧運冠軍、奧運項目、奧運器械等方面的圖片，還有的孩子通過自己繪畫來抒發對奧運的向往。

4．四月初，全校各中隊根據《奧運精神伴我成長》讀書階段成果，以《迎奧運講文明樹新風》為主題召開中隊會。通過快板、小品、詩朗誦等形式表達同學們為迎接奧運在奧運知識上、文明禮儀上、增強體質加強體育運動上所做的努力和準備，同時表達了對祖國的無比熱愛之情。其中選出三`二中隊和五`一中隊兩節優秀隊會代表學校參加了區里的評選優秀中隊會活動。

5．同月二十五日，利用班會，各班開展了不同形式的奧運知識競賽活動，每班都評選出奧運知識百事通,對于<<奧運精神伴我成長>>讀本知識的掌握起到了大力的促進作用。

6．五月初，我們與團區委、市交通局聯合，分別開展了《我心中的奧運》、《迎奧運文明出行》征文和漫畫競賽活動，各選送了五篇優秀作品到去區團委和市交通局參加競賽。

7、5月22日我們還與市少兒圖書館聯合舉辦迎奧運圖片展.一張張生動、激動人心的畫面讓孩子們興奮不已，參觀中，同學不時發出一陣陣驚嘆聲和贊嘆聲。參觀后，同學們都把自己感受體會記了下來。

8、通過這一項項活動的開展，同學們心中系上濃濃的奧運情奧運牽伴著我們十九老師和同學們的激情與快樂。5月29日，借助全世界小朋友歡慶六一的日子，我校將讀書活動的階段成果以《慶六一，迎奧運》暨《奧運精神伴我成長》讀書活動匯報演出的形式匯報給領導和老師。每個班級都精心編排節目，詩朗誦、健美操、三句半、情景劇、奧運知識搶達等多種形式，節目新穎，參與面廣，充分展現對奧運的期盼、追求更高更快更強的奧林匹克精神。參加這次活動的市關工委常務副主任、市文化局副書記、市新華書店副經理及區關工委、區團委、區教育局的部分領導對這次活動給予了充分的肯定.關工委李主任做了重要講話，對此處活動給予了高度的評價。

篇（2）

苦難中有小天使翩翩降臨

2015年9月的一天，裴小松預約了一位老中醫，在妻子陳秀珍的陪伴下拜見了他。老中醫仔細查看了裴小松的傷口后，進行了相應的理療，并在患處為裴小松涂了一層含有麝香的藥物。晚上回到家，羸弱的裴小松趴在床上休息，房間里到處彌散著麝香的味道。怕妻子長時間嗅聞這種味道不舒服，裴小松建議妻子到客廳去休息。

第二天一早，妻子捂著腹部，一臉痛苦地來到臥室：“我肚子突然不舒服，不知道是怎么回事。”裴小松聽了，連忙拖著疲憊的身體，叫了出租車送妻子去醫院檢查。一個小時后，檢查結果出來了，醫生語氣凝重地對裴小松說：“你妻子懷孕了，出現了先兆性的流產癥狀，她需要好好休息。”裴小松聽罷，不禁“呀”了一聲，腦海里一片空白，雙腿像灌了水泥般佇立在原地――

時年28歲的裴小松家住湖北省鐘祥市洋梓鎮火廟村，經常陪伴父母務農的他體格一直很健壯，青年時期他在部隊服役。2010年，退伍后的裴小松在武漢一家建筑公司做扳金工，由于工作努力、業務精良，他多次被公司評為內部的建設標兵。2011年3月，裴小松認識了新來的女工友陳秀珍，由于陳秀珍也來自鐘祥地區，同為老鄉的兩人一見如故，很快成為知心朋友。認識一段時間后，兩人發現彼此的性格都很直率，都喜歡吃當地的熱干面，勞累一天后，都喜歡聽一會兒流行歌曲。這么多的共同愛好，情投意合的兩個年輕人自然而然地走到了一起。

不過，愛情的滋味還沒有細細品味，這年五月份開始，裴小松總感到下腹部隱隱作痛。在一家醫院檢查后，他被診斷為急性闌尾炎，并做了闌尾切除手術。就在裴小松以為病痛已經結束之際，第二年年初，手術的傷口意外地開裂，并不斷地向外流膿，他再次入院檢查，被認為是手術縫合線與他身體不相容所致。隨即，醫院為他做了清創手術，孰料半個月之后，傷口還是沒有長好，他被迫做了第三次手術。經過多番的折騰，裴小松的身體狀況開始下降，但是陳秀珍毫不嫌棄他，她每晚都陪著男友在工地附近的公園散步，還特地買了本《笑話大全》，將其中的一些搞笑故事背下來，沒事就說給裴小松聽……

2013年5月，裴小松與陳秀珍悄悄地談婚論嫁，但陳秀珍的家人得知后，極力阻止她的戀情。家人對陳秀珍說：“雖然戀愛是你的權利，但是裴小松是一個病秧子，他很難承受起一個家庭的擔子來，你們不能結合啊！”陳秀珍卻極力勸說著家人：“只要有愛，兩人在一起吃糧咽菜也是甜的，今生我跟定他了。”家人無奈地默許了陳秀珍的戀情。2014年1月，裴小松與陳秀珍到鐘祥市民政局領取了結婚證。當晚，兩人在一處簡易的小餐廳里吃餐，裴小松鄭重地拿出一枚金燦燦的戒指，戴在陳秀珍右手的無名指上，他動情地說：“這是我唯一能送給你的禮物。”陳秀珍哽咽良久，才說出一句話：“你要努力保護自己的身體，我們一定要精彩地生活下去。”

當年4月，兩人舉辦了簡單的婚禮，婚禮的第二天，裴小松肚子上的傷口便出現了開裂流膿現象，再次確診后，裴小松被正式通知患上了結腸癌。其實多年來，裴小松一直預料到會有這樣一個結果，但他一時還是無法接受。病房里，陳秀珍卻覺悟地對裴小松說：“其實我一直在想，我倆像被海浪拋上沙灘的兩條魚，哪怕生命到了盡頭，也不能隨便放棄。”進行腫瘤切除手術后，為了緩解裴小松抑郁的情緒，陳秀珍在他枕頭旁邊的墻壁上貼上了一個紅紅的“喜”字。裴小松蒼白的面龐上，露出了一絲欣慰的笑容。他知道，因為愛情，所有的一切都變得色彩斑斕起來……

從過去的不幸中回味過來，裴小松自責難當：發病的五年間，他經歷了多臺手術與各種治療，總共花費了三十萬元，家里債臺高筑，身體越來越差。可是，如今卻偏偏有了孩子！拿過化驗單的那一刻，他雙手微微顫抖的同時，又不禁自言自語：“就我如今的樣子，當真要成為一個爸爸了嗎？”

加油愛人

每一次胎動誓不消沉

短暫的驚喜過后，裴小松首先想到了自己的痼疾，畢竟在妻子懷孕期間，自己服用過不少的藥物。他將自己的憂慮告訴了陳秀珍，陳秀珍沉默了很久，最終，她小心翼翼地對裴小松說：“孩子是不是健康，可提前進行檢查或干預。”很快，兩人開始咨詢專家醫生，拿著拍好的片子，醫生觀察了一陣后，回答卻很含糊：“這個不太好說，先觀察一段時間再說。如果去除了麝香的副作用，孕婦不再流血，孩子應該不會有太大影響。”看到裴小松心急如焚，陳秀珍寬慰道：“你不要有任何心理負擔，我們懷著一顆平常心就好。”

就在裴小松糾結于是否留下這個孩子之際，人生卻一波未平一波又起。這年11月，他來到一家大型醫院進行診治，醫生通過系列檢查發現，他的腹壁上布滿了千余個米粒大小的腫瘤，而且生長極為迅速，不斷地撐開手術傷口，大量的腫瘤還阻塞了一半的腸管。醫生告訴他，這種情況必須要盡快“換肚”，通過手術切換掉全部壞死的腹部。裴小松還得知一個消息：他的手術面積極大，在世界上都沒有先例！回家的路上，裴小松沮喪地對親友們說：“我不想治了，就讓我自生自滅算了！”

可是那天晚上，陳秀珍拿著孩子的B超圖片告訴裴小松：“這是孩子的頭，這是孩子的手。”裴小松連聲說：“是嗎？是嗎？”不知為什么，看著看著，他煩躁的心竟然漸漸安靜下來，看著圖片上的輪廓，他強烈領悟到生命的神奇。裴小松隨手畫了一張孩子的成長曲線圖，一種創造并推動生命成長的巨大喜悅與滿足，緊緊地抓住了他。

十幾天后，裴小松再次陪著陳秀珍做孕檢，結果仍然沒有出現任何異常情況。在走廊閑逛時，裴小松意外看到了護士在為嬰兒做游泳保健，小小的嬰兒們套著大大的泳圈，像小鴨子們一樣在水里游來游去，裴小松心里油然生出一種強烈的父愛，有個孩子是多么幸福的事情！這時，陳秀珍從檢查室出來，看到裴小松專注的樣子，她不失時機地說：“你不為自己著想，也要想想孩子啊。”裴小松終于默默地點了點頭。他想通了，既然這是人生的必然階段，別人行，他也一定能行！

不過等待的日子里，對于裴小松這個“非常父親”來說，無疑是萬分痛苦的。他一邊艱難地籌措著自己的手術費，一邊進行放療與化療，以防止病情進一步惡化。由于腸管堵塞，他每天只能吃幾口飯，還要通過灌腸排便。一次，裴小松的傷口再次出現了破裂，面對“千瘡百孔”的自己，他拒絕喝藥治療，挺著大肚子的陳秀珍無論怎樣勸說也沒有用。為此，這對一直恩愛的小夫妻第一次鬧了個大紅臉。

那天晚上，夫婦倆看電視時，里面播放南部地區爆發洪水，偏遠地區受災的慘烈景象，讓夫妻倆受到了極大的震撼。關閉電視之后，陳秀珍感慨地對裴小松說：“我們所生活的世界其實是多么脆弱，為什么活著人不好好珍惜可以相守的每一天呢？”裴小松深有感悟：“我也慶幸自己還可以坐在這里，期待一個小生命的成長，除了生命，其他的原來都不值一提。”那天晚上，他眼眶濕濕地重新熱好了湯藥，并把它們全部喝完了……

為了最好地保護胎兒，陳秀珍也付出了極大的努力。一次，她出現了感冒的癥狀，頭暈還流鼻涕，走幾步便天旋地轉。但為了不影響胎兒，她堅持不接觸任何藥物。好多次，陳秀珍撫摸著腹中的寶寶，堅定而幸福地說：“這是上蒼賜予我的最珍貴的禮物，無論冒怎樣的風險，我一定健康地生下這個孩子。”而隨著預產期的臨近，裴小松也開始緊張起來了，孩子是男孩還是女孩？會長得像誰？

2016年4月初，陳秀珍的預產期到了，她進入一家婦產醫院待產，裴小松忍著身體的極度不適，每天都守在妻子的身邊。陪伴妻子懷孕的日子里，他對新生命的極度渴望，壓住了自身病痛的折磨。閑暇時分的他常常整理著嬰兒需用的毛巾、衣物、食品，他還將一條厚厚的毛巾反復消毒，疊好放在妻子的枕邊，叮囑道：“到時候很痛的話，你可以咬住這個。”然而寶寶卻似乎是個慢性子，不僅沒有提前出來，反而過了預產期都不見動靜。裴小松的心都懸到了嗓子眼，醫生的話也讓他更加焦急了：“以孕婦的身體情況，不適宜催產，現在只能順其自然。”4月12日早上，陳秀珍突然出現了羊水破碎的信號，在將要進產房的例行簽字手續時，裴小松覺得拿筆的手有些顫抖。這是每一個男人最艱難的抉擇，他在心里暗暗祈禱，請求上天保佑陳秀珍母子平安。

接近中午時分，緊張而沉寂的病房里終于響起一聲清脆的啼哭。“是個可愛的小公主，足足有六斤八兩重呢！”聽到護士叫自己的名字報喜時，裴小松幾乎要跳起來了。他忘情地親吻著女兒的小臉，情不自禁地說：“寶寶的鼻梁與額頭都像我，我一眼就看出來了。”一邊說，眼淚一邊汩汩地流了下來……

親情綻放

世界首例“換肚”手術成功

女兒的平安誕生，讓裴小松心中的一塊石頭落了地，由于陳秀珍的奶水不夠，女兒在吃母乳的時候必須兼著喝一些奶粉。女兒的奶量很大，一天要吃六七次，雖說有親屬來幫忙，可裴小松還是不放心。女兒吃奶粉前，每次他都要親自用手試試奶瓶的溫度，怕女兒燙著或涼著了。女兒瞬間變化的表情，也牽動著裴小松的心弦。有時陳秀珍見他拖著病軀極度勞累的樣子，不由得對他說：“你不要太緊張了，放下她，讓她哭一會兒鬧一會兒沒事的。”裴小松連連說，“那可不敢，女兒會對我有意見的！”

女兒的降臨，激發了裴小松求生的意志。雖然他的病情已經非常嚴重，當疼痛毫無憐憫地襲來，他總是重重地敲打著痛得最厲害的地方。即使是這樣，裴小松還是對陳秀珍說：“如果放在過去，我一定會選擇盡早解脫，但現在我卻不這樣想了，你對我這樣好，年幼的女兒也不能沒有父親。所以即使生命是接踵而至的不幸，我依然要向它發起沖刺……”

篇（3）

中圖分類號：R2855文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）05-0016-05

[WT5HZ][JZ]Effects of Qingre Jiedu Fuzheng Granule on NF-κBp65 Protein in Lung-Kidney[JZ]Tissue of Endotoxin Rats

[WT5BZ][JZ]WAN Qi-nan， WEI Gen-heng， LI Qian-yun， QI Yan， TONG Xiao-yun， CHEN Wei

[WT5"BX][JZ]（Yunnan Hospital， Kunming of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650021， Yinnan）

[WT5HZ]【Abstract】[WTBZ]Objective： To study the effect of Qingre Jiedu Fuzheng Granule on NF-κBp65 protein in lung-kidney tissue of endotoxin rats. Methods： 72 rats were randomly divided into a normal control group， a model control group， a methylprednisolone group and low， medium and high dose groups of traditional Chinese medicine. Rat endotoxemia models were established by intraperitoneal injection of lipopolysaccharide method. The normal group and the model control group were given intragastric administration of 1 mL/100g of normal saline once daily. The methylprednisolone group was administrated 1.17 mg/100g of methylprednisolone once daily. The low， medium and high dose groups were administrated 1 mL/100 g of Qingre Jiedu Fuzheng Granule once daily. After the experiments were finished， the expression of NF-κBp65 protein in lung and kidney tissue of the rats was detected by Western blotting. Results： The level of NF-κBp65 protein in the model control group was significantly higher than that in the normal control group. The NF-κBp65 protein level in the lung and kidney of endotoxin rats of the high dose group and the methylprednisolone group decreased and there was no statistic difference between the two groups. The level of NF-κBp65 protein in the low dose group and the middle dose group decreased poorly， but compared with that of the high dose group and the methylprednisolone group， there was statistical difference. Conclusion： Qingre Jiedu Fuzheng Granule can inhibit the expression of NF-κBp65 protein in the lung and kidney of endotoxin rats， reduce the inflammatory reaction of endotoxemia and has certain curative effect on endotoxin.

[WTHZ]【Key words】[WTBZ]Qingrejiedu Fuzheng Granule， endotoxemia， NF-κB p65 protein

內毒素血癥（ETM）是指循環血中出現可檢出的內毒素的病癥。內毒素血癥發生原因主要是在嚴重創傷、感染等應激狀態下全身的網狀內皮系統功能障礙，免疫機能下降，誘導內毒素血癥及全身免疫反應的發生，導致機體組織、細胞的損傷[1][2]。內毒素血癥誘導的大量炎性介質失控性釋放所致的全身炎性反應綜合征（SIRS），以及進一步惡化發展成為的多臟器功能失常綜合征（MODS）是嚴重感染患者走向死亡的主要途徑，而該惡性進展的關鍵啟動因子為內毒素及其誘導的失控性釋放的大量炎性介質。脂多糖（LPS）是常用的誘導內毒素血癥的毒素。在脂多糖誘導的炎癥反應信號傳導通路中，Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）信號通路的激活與多種致炎介質釋放密切相關[3]。NF-κB位于TLR下游信號通路的樞紐位置，它是一種普遍存在的轉錄因子，主要由P65和P50兩個亞基組成，在常態下，NF-κB存在于細胞的胞質內，與其抑制因子IκB結合。作為多種信號轉導途徑的匯聚點，不僅參與介導了免疫應答、病毒復制、細胞凋亡和增殖的多種基因的表達調控，而且在調節炎癥反應的基因中起關鍵作用[4-5]。當細胞受到內毒素、腫瘤壞死因子，白細胞介素等炎性分子刺激后，將信號轉導入細胞內，最終引起NF-κB的活化，并誘導TNF-α、IL-1β、誘導型一氧化氮合酶（induced NO synthase，iNO）、趨化因子如IL-8、巨噬細胞趨化因子（MDF）及趨化因子受體等多種炎性分子的轉錄、表達，反饋激活NF-κB，加劇了組織的損傷[6-7]。

內毒素血癥與中醫學“熱毒”、“溫病”、“瘟疫”等病癥相類似，中醫藥對此類病癥有一定的療效，名老中醫臨床經驗方清熱解毒扶正顆粒具有清熱解毒、涼血化瘀、益氣養陰的功效，對此類病癥有一定的效果。研究表明，清熱解毒扶正顆粒有明顯抑制炎性腫脹作用；明顯降低內毒素所致家兔的高熱；降低內毒素致高熱家兔的C-反應蛋白水平。臨床研究表明，清熱解毒扶正顆粒能明顯降低老年肺炎患者升高的體液免疫指標；降低升高的血白細胞、血清降鈣素原、C反應蛋白水平，有顯著的抗感染作用。能降低慢性阻塞性肺疾病患者的二氧化碳分壓，提高其氧分壓，ν飧懈呷取⒎窩住⒙性阻塞性肺疾病等具有較好的療效[8-12]。現從TLR信號通路研究清熱解毒扶正顆粒對NF-κB p65的影響，探討如下。

1材料和方法

11材料

111實驗動物選擇合格清潔型Wistar大鼠（合格證號：SCXK{川}2013-24，001643）72只，體重（200±20）g。

112主要實驗儀器及試劑脂多糖（LPS，Sigma公司，批號：L2630），兔抗大鼠NF-κBp65抗體（sigma公司，批號L2630），數碼凝膠圖象處理系統（GIS-2009型號）；超低溫冰箱（海爾立式BD370LT-86L-1型號）；離心機（10R，美國Thermo公司）；紫外分光光度計（UV-2450PC型號）；恒溫箱（3111，美國Thermo公司）。

113實驗藥品清熱解毒扶正顆粒：由翼首草，荷葉頂，魚腥草，柴胡，葛根，太子參，麥冬，丹皮，薏苡仁等十四味藥組成。由云南中醫學院第一附屬醫院中藥房鑒定中藥制劑室制備。1 g相當于原生藥126 g。低劑量組含生藥為05 g/ml，中劑量組含生藥為1 g/ml，高劑量組含生藥為2 g/ml，甲基強的松龍（國藥集團容生制藥有限公司，40 mg，國藥準字H20030727）。

12方法

[KG（0.15mm]121模型制備72只大鼠進行編號，依隨機數字表法分為中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組、正常組、模型對照組、西藥組。除正常組外，其余大鼠根據文獻[1]采用腹腔注射脂多糖致大鼠內毒素血癥模型。具體操作方法是先每日測量大鼠體溫（肛溫）2次，連續2日，取2次體溫的平均值記為基礎體溫。單次體溫超過38℃或2次體溫差超過05℃的大鼠剔除。實驗前6 h禁食不禁水。然后腹腔注射LPS，誘導動物發熱，注射LPS后每隔05 h測1次體溫，連續測8 h。體溫低于38℃的大鼠剔除。[KG）]

122藥物治療①正常組予生理鹽水1 mL/100 g體重灌胃，每天1次；②模型對照組予生理鹽水1 mL/100 g體重灌胃，每天1次；③西藥組給甲基強的松龍117 mg/100 g體重灌胃，每天1次；④中藥低、中、高劑量組分別給予清熱解毒扶正顆粒低、中、高劑量1 mL/100 g體重灌胃，每天1次；各組連續灌胃28 d。

123實驗標本處理4周后（28 d）麻醉大鼠，解剖打開大鼠腹腔，腹主動脈穿刺放血至大鼠死亡，剝離左腎臟外膜，切取左腎，解剖打開胸腔，分離肺組織器官，切取左上肺葉。腎、肺標本置無菌試管中-20℃保存在。

13Western blotting檢測分別取各組肺、腎組織，用冷PBS液沖洗，在添加有蛋白酶抑制劑裂解液中勻漿，將勻漿液轉至無菌聚丙烯離心管中，經超聲震蕩，離心提取總蛋白，分光光度計測定其濃度。分別取各樣本總蛋白50 ug用聚丙烯酞胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離，然后電轉移法至聚偏二氟乙烯（PVDF）膜。室溫下將PVDF膜在含有5%脫脂奶粉的TBST緩沖液中封閉1h，然后加人兔抗大鼠NF-κBp65及內參對照GAPDH的抗體，4℃過夜。室溫下TBST漂洗PVDF膜，加人用辣根過氧化物酶標記的羊抗兔二抗在室溫下孵育1h。TBST再次漂洗PVDF膜，ECL試劑盒化學熒光法覆蓋條帶，全自動曝光機曝光，數碼凝膠圖象處理系統測定目的條帶的光密度值，進行定量分析，嚴格按照試劑說明書操作。

14統計學方法計量資料均以均值±標準差（x[TX-*3/8]±s）表示，采用One-K-S檢驗進行方差齊性檢驗；樣本方差齊性時，采用單因素方差分析進行組間比較；方差不齊者采用兩個獨立樣本檢驗，數據使用SPSS190統計軟件進行處理，以P

2結果

通過動物實驗，結果顯示，在肺、腎組織中，低劑量組與中劑量組比較，2組NF-κBp65蛋白水平無顯著性差異（P>005）；低劑量組與高劑量組比較，高劑量組NF-κBp65蛋白水平顯著低于低劑量組（P

3討論

在內毒素炎癥反應中，LPS激活TLR4通路目前主要有兩條公認的信號途徑[13]：一條是髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）依賴的信號通路；另一條是MyD88非依賴的信號通路。IL-1R受到IL-1刺激后，啟動信號途徑招募的第一個銜接分子就是MyD88[14]。MyD88激酶作為IL-1R的銜接蛋白，募集下游的蛋白激酶IRAK，導致IRAK自身磷酸化；磷酸化IRAK與TRAF6結合，TRAF6活化引起兩條不同的信號轉導通路，一條包括P38MAPK和JNK通路在內的MAPK信號通路，另一條是NF-κB通路，NF-κB作為一種普遍存在的轉錄因子，經激活后，轉入細胞核中誘導特定基因的表達，并激活細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等促炎細胞因子的表達，從而產生大量的致炎因子如TNF-α、NO、COX-2等，引起組織炎癥反應性損傷。TLR4/NF-κB通路是啟動細胞內炎癥信號傳導的經典通路，NF-κB是細胞內生物信號傳導中關鍵性炎癥因子。阻斷內毒素炎性反應信號通路的關鍵環節，抑制炎性因子的釋放，促進炎性因子的阻嘟對內毒素炎性反應有重要的治療作用。

[KG（0.15mm]中醫藥治療內毒素血癥既有直接的拮抗內毒素作用，更有其顯著的增強機體免疫對內毒素的解毒功效[15]。本研究從TLR4信號通路中針對NF-κBp65炎癥反應信號環節進行探討，結果顯示，脂多糖腹腔注射后，大鼠的肺腎組織NF-κBp65蛋白水平比正常組顯著增高，清熱解毒扶正顆粒低劑量組、中劑量組降低NF-κBp65蛋白水平較較弱，而高劑量組有效降低內毒素大鼠NF-κBp65蛋白水平，其效果與甲強龍相當，比低劑量組、中劑量組顯著增強，存在量效關系。清熱解毒扶正顆粒能夠抑制炎癥反應引起的NF-κBp65激活、轉錄，從而降低由于NF-κBp65激活導致的下游多種炎性因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-а、NO、COX-2、MDF等炎性介質激活、釋放，進而降低炎癥反應，減輕組織炎性損傷。復方中藥療效是多成分的效應，可多途徑、多環節、多靶點地發揮作用。清熱解毒扶正顆粒對內毒素血癥的療效途徑包含了NF-κBp65信號通路，其效果與甲強龍相似，提示清熱解毒扶正顆粒與甲強龍有類似的信號通路作用機制，至于其如何對NF-κBp65產生抑制作用，有待進一步研究。[KG）]

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[12]關昕璐，閻玉凝，魏太明，等翼首草的抗炎作用與急性毒性試驗研究[J].北京中醫藥大學學報，2004，27（2）：71-73[ZK）]

篇（4）

【Abstract】 Objective Observe the effects on TNFα and ET1 expression in renal tissues of rats with mesangial proliferative glomerulonephritis(MsPGN) by Chinese herbs with functions of both the heatclearing and detoxification(HD，Qingre Jiedu)，and the removing of blood stasis and channel obstruction(RBSCO，Huayu Tongluo)，or each of them，in order to explore mechanism of the Chinese herbs.Methods Male SD rats were included as the study object.The rat models of MsPGN were made by taking orally and timecontrolled vein injecting boving serum albumin(BSA)，and vein injecting staphylococcus enterotoxin B(SEB)，and spot of pision of hypodermic injecting complete Freund's adjuvant and not complete Freund's adjuvant.The proliferation of glomerular mesangial cell(MC) and glomerular extracellular matrix(ECM) was studied by light microscope on rat models of MsPGN，who were treated by combined HD with RBSCO，and by HD，or by RBSCO，respectively.TNFα and ET1 expression in renal tissues was detected by immunohistochemical method，and quantitative analysis was made.Results In the successful mesangial proliferative nephritis models，glomerular mesangial proliferation was mild to moderate，and TNFα and ET1 expression in renal tissues increased significantly(P

【Keywords】 MsPGN/The therapy of TCM; Mesangial proliferative; TNFα; ET1; Rat; Animal，experiment

系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)是國內兒童腎小球疾病最常見的病理類型之一[1]。近年來，從毒邪、瘀血角度論治MsPGN取得一定的進展[2]，本文對臨床中毒瘀傷絡型兒童腎炎常用的清熱解毒、化瘀通絡方藥進行研究，探討全方及其拆方對MsPGN模型大鼠腎組織腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNFα)及內皮素1(endothelin，ET1)水平的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 普通級雄性SD大鼠40只，體質量(100±20)g。購于河南省實驗動物中心，批號：20080910，在河南中醫學院動物實驗中心飼養。

1.2 試劑與藥品 葡萄球菌腸毒素B(北京軍事科學院微生物研究所，批號：080912);牛血清白蛋白(上海化學試劑公司分裝廠，批號：20060112);完全弗氏佐劑、不完全弗氏佐劑(SIGMA公司，批號：107K8618，068K8761);TNFα，ET1免疫組織化學試劑盒(博士德生物技術有限公司，批號：200801228，200801228)。清熱解毒、化瘀通絡全方組由黃芩、連翹、牛蒡子、生地、赤芍、川芎等組成(江陰天江藥業有限公司，批號：0808118);清熱解毒組藥物有黃芩、連翹、牛蒡子等;化瘀通絡組藥物有生地、赤芍、川芎等。

1.3 實驗儀器 超薄切片機(德國，LEICA RM2245型);光學顯微鏡(OlympusCX441型);病理圖像系統(同濟醫科大學千屏影像公司，HPIAS1000)。

1.4 實驗方法

1.4.1 動物分組 實驗動物適應性喂養1周，飲食、精神狀態正常，選取尿蛋白定性和尿紅細胞均為陰性者作為研究對象，40只大鼠按隨機數字表法分為5組：空白組、模型組、全方組、清熱解毒組、化瘀通絡組，每組8只。

1.4.2 MsPGN模型大鼠制備 參照劉震等[3]報道的方法加以改進，實驗共8周，自實驗的第1天起，以牛血清白蛋白20 mg(配成水溶液)隔日灌胃1次，直至實驗結束。實驗第1天經皮下分點注射完全弗氏佐劑0.2 mL(含牛血清白蛋白2 mg)，實驗第8天經皮下分點注射不完全弗氏佐劑0.2 mL(含牛血清白蛋白2 mg);實驗第8天和第15天分別從尾靜脈注射葡萄球菌腸毒素B 0.4 mg/kg(配成水溶液)各1次。

1.4.3 給藥方法 空白組：正常飼養并給予相等劑量的生理鹽水灌胃;模型組：除造模外給予和觀察組相等劑量的生理鹽水灌胃;全方組、清熱解毒組、化瘀通絡組分別按生藥34.00，12.50，20.75 g/(kg·d)配成水溶液灌胃給藥，每日1次。以上各組均自由飲食，各觀察組從造模第1天起給藥(劑量按照成人用量的15倍換算)，直至實驗結束，共8周。

1.4.4 實驗方法 實驗第8周末，麻醉后處死大鼠，迅速取雙側腎組織，常規10%甲醛固定，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，浸石蠟，石蠟包埋后切成2～3 μm厚的切片，分別進行蘇木精伊紅(HE)染色，觀察腎組織形態學變化;腎組織TNFα，ET1免疫組織化學測定，采用HPIAS1000病理圖像分析系統分析免疫組織化學切片。在400倍光鏡下測量每個腎小球中著色的系膜基質的面積及整個腎小球的面積，以二者的比值表示該種成分在腎小球系膜基質中的相對含量，每個標本取6個腎小球取平均值。

1.5 觀察指標 光學顯微鏡下觀察HE染色大鼠腎組織形態學變化;免疫組織化學檢測大鼠腎組織TNFα，ET1在腎小球的表達。

1.6 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理，計量資料用±s表示，組間差異性比較采用單因素方差分析，方差齊時用LSD法，方差不齊時用DunnettT3檢驗。P

2 結果

2.1 實驗大鼠的一般情況 模型大鼠于造模后均有不同程度的精神不振、飲食減少、皮毛蓬亂，部分出現腹瀉，但能于2～3 d自行緩解。5只大鼠死亡，模型組大鼠死亡2只，全方組、清熱解毒組、化瘀通絡組各死亡1只。其中全方組死亡大鼠為灌胃不當致死，其他均為嚴重腹瀉致死。

2.2 清熱解毒、化瘀通絡全方及其拆方對大鼠腎臟病理的影響

2.2.1 大鼠腎組織病理 光鏡下HE染色見模型組腎小球系膜組織增生，以腎小球系膜細胞及細胞外基質中度增生為主。增生的系膜寬度超過毛細血管的直徑，部分腎小球球囊變窄，毛細血管管腔呈輕度的擠壓現象。部分大鼠系膜增生程度較輕。腎小球基底膜正常，腎間質血管周圍有炎性細胞浸潤;全方組腎小球結構多為正常，部分大鼠腎小球呈輕度系膜組織增生，以腎小球系膜細胞增生為主，增生的系膜寬度不超過毛細血管的直徑，毛細血管管腔未見到擠壓現象。兩個拆方組腎小球呈輕、中度系膜增生;部分大鼠增生的系膜寬度超過毛細血管的直徑，毛細血管管腔呈輕重不等的擠壓現象。

2.2.2 免疫組織化學測定大鼠腎組織TNFα，ET1在腎小球的表達 TNFα，ET1陽性反應物呈棕黃色顆粒，病理圖像分析，依顆粒多少及染色深淺判定陽性強度。TNFα于空白組腎小球中呈弱陽性。模型組切片中陽性明顯，陽性顆粒見于腎小球系膜區，且陽性染色強度與HE染色顯示的病變程度一致。ET1分布于各組大鼠腎組織中，在空白組大鼠腎組織中均呈彌漫分布，染色較淺，為弱陽性，較均勻一致;模型組的ET1陽性表達明顯增強，血管平滑肌細胞、腎小球內皮細胞和腎小球系膜細胞均呈強陽性，部分刷狀緣陽性反應顆粒密集呈腔緣性分布。各組大鼠腎組織TNFα和ET1在腎小球的表達結果見表1。表1 各組大鼠腎組織TNFα，ET1水平的比較(±s，%)注：與空白組比較，aP

由表1可知，各造模組腎小球TNFα表達水平均有顯著增高(P

3 討論

TNFα為一種公認的最重要的炎癥細胞因子，ET與腎小球系膜細胞分裂、增生有關，二者在MsPGN的發病機制和病變過程中起著極其重要的作用[4]。TNFα與腎炎發病關系密切，在發病機制中作為重要遞質起作用，TNFα是炎癥介質連鎖反應中啟動最早的因子[5]，還可引起腎小球內皮細胞表達促凝血因子、黏附分子，促進腎小球系膜細胞、內皮細胞及血管平滑肌細胞增生，使腎小球基底膜通透性增加。其對腎小球的損害主要通過影響腎小球血流動力學、凝血纖溶平衡及炎性細胞向腎小球浸潤完成[6]。研究發現，免疫復合物沉積等多種因素作用腎小球系膜細胞，刺激其分裂增生，合成TNFα。在病變早期由于刺激因素弱，腎小球系膜細胞的增生程度及TNFα的產生量都較少，隨著病情的惡化及刺激因素的增多，腎小球系膜細胞不斷增生，合成TNFα的功能亦增強，使TNFα水平增高[7]。ET1對腎臟血流動力學的影響引起腎臟血管強烈收縮，腎血流量減少，腎小球濾過率下降，從而加重腎損害引起高血壓[8];ET1促進腎小球系膜細胞和細胞外基質增生和聚積：ET通過自分泌和旁分泌的方式介導多種細胞因子而促進腎小球系膜細胞增生和細胞外基質形成。在MsPGN中，ET1可刺激腎小球系膜細胞的DNA合成，上調腎小球系膜細胞表達TNFα、血管細胞黏附分子1和細胞間黏附分子1，促使腎小球系膜細胞增生。當受到多種炎癥損害時，腎小球系膜細胞、腎血管內皮細胞乃至上皮細胞均增加ET1表達及分泌。腎小球損傷時，多種相關細胞因子反應性增高，促進腎小球系膜細胞釋放ET1增加[9]。

中醫古籍中雖無MsPGN的名稱，但從MsPGN發病過程和臨床表現分析，本病可屬于中醫“尿血”“水腫”等范疇。多數學者認為本虛標實、虛實夾雜是本病的病機。《內經》曰：“邪之所湊，其氣必虛”“正氣存內，邪不可干”。因此，MsPGN是在臟腑虧虛，正氣不足的基礎上，遭受外邪或內傷因素，導致臟腑功能損傷，病理產物生成，產生本虛標實的病機特點。但臨床中尚有部分患兒，病初以風為先導從口鼻而入，客于咽喉;病程中常因外感風熱、熱毒侵襲，血尿、蛋白尿反復出現或經久不消，單純益氣養陰、健脾補腎不能減輕癥狀。根據祖國醫學理論，結合多年臨床經驗，此類患兒病初常因熱毒客于咽喉，侵犯于肺，因肺為水之上源，毒邪犯肺，上源不清，水道不利，則膀胱水府不凈，熱傷血絡而尿血;蛋白為人體精微物質，“腎為封藏之本”，腎絡損傷，精微外泄而見蛋白尿。故重視解毒清上，化瘀通絡，從祛邪論治。

正常情況下腎組織TNFα，ET1表達較少，而造模后模型組和各觀察組均有增高，證明TNFα和ET1參與了MsPGN的發生;在降低腎組織TNFα表達方面，清熱解毒、化瘀通絡全方組腎組織TNFα相對含量較模型組顯著減少(P

上述結果表明，腎小球炎癥反應時，雖然活血化瘀藥有一定的抗炎作用，但其力不及清熱解毒藥力強，提示清除炎癥介質和炎癥反應的必要性，推測清熱解毒藥物能提高化瘀通絡藥的效果;而在抑制異常增高的ET1環節，化瘀通絡藥物優于清熱解毒方藥，兩者合方從不同環節作用，起到良好的治療效果，進一步證明了全方組優于拆方組。本實驗僅從一個側面探討清熱解毒、化瘀通絡方對MsPGN大鼠的可能作用環節，詳細機制有待進一步研究。

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篇（5）

Effects and mechanisms of UCG ameliorating renal interstitial fibrosis by

regulating TGFβ1/SnoN/Smads signaling pathway in renal failure rats

WU Wei1，2， HUANG Yanru 3， WAN Yigang2，4 *， YANG Haiming2， MAO Zhimin1， YANG Jingjing1， SHI Ge1， SUN Wei4 *

（1 Department of Traditional Chinese Medicine， Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of

Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210008， China；

2 Department of Traditional Chinese Medicine， Nanjing Drum Tower Hospital， the Affiliated

Hospital of Nanjing University Medical School， Nanjing 210008， China；3 Division of Molecular

Signaling， Department of Advanced Biomedical Research， Interdisciplinary Graduate School of

Medicine and Engineering， University of Yamanashi， Yamanashi 4093898， Japan；

4 Research Institute of Kidney Disease， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China）

[Abstract] This study was aimed to demonstrate preliminarily the effects and mechanisms of uremic clearance granule （UCG） ameliorating renal interstitial fibrosis （RIF） by regulating transforming growth factor （TGF）β1/SnoN/Smads signaling pathway in vivo Fifteen rats were randomly divided into 3 groups：the normal group，the model group and the UCG group The rats with renal failure were induced by intragastric administration of adenine and unilateral ureteral obstruction （UUO） After modeling，the rats in the UCG group and in the other groups were intervened by intragastric administration of UCG and distilled water respectively during 3 weeks The body weight and 24 h urinary protein excretion （Upro） in all rats were tested after drug administration All rats were killed after drug administration for 3 weeks，blood and kidneys were collected and weighted，kidney appearance and renal morphological characteristics were observed In addition，serum biochemical indices and the protein expressions of TGFβ1，SnoN，phosphorylated Smad2/3 （pSmad2/3） and Smad7 in the kidney were evaluated respectively The results indicated that，after the intervention of UCG，the general state of health，kidney appearance，serum creatinine （Scr），blood urea nitrogen （BUN），uric acid （UA），albumin （Alb），Upro and renal morphological change in model rats were improved in different degrees，respectively Moreover，UCG downregulated the protein expressions of TGFβ1 and pSmad2/3，and upregulated the protein expressions of SnoN and Smad7 in the kidney In conclusion，UCG reduces extracellular matrix （ECM） synthesis and delays the progression of renal failure via possibly multitargeting at regulating TGFβ1/SnoN/Smads signaling pathway in vivo

[Key words] uremic clearance granule； renal failure； renal interstitial fibrosis； SnoN； transforming growth factorβ1/Smads signaling pathway

doi：10.4268/cjcmm20161220

腎衰竭是各種慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）發展至終末期腎病的最終轉歸[1]。無論何種病因，在腎衰竭進展過程中，腎組織損傷都有其共同的病理基礎，也就是腎纖維化，其中，腎間質纖維化程度與腎衰竭進展速度密切相關[2]。腎間質纖維化（renal interstitial fibrosis，RIF）主要表現為腎小管萎縮和管周毛細血管網匱乏、腎間質炎癥細胞浸潤、肌成纖維細胞活化和增生以及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）過度合成和異常沉積[34]。研究表明[56]，RIF典型的組織形態特征就是ECM合成和降解的失衡，而這一失衡的過程與致纖維化因子――轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）β1及其Smads信號通路密切相關。因此，抑制TGFβ1表達，調控TGFβ1/Smads信號通路活性，減少ECM合成等手段已成為國內外延緩腎衰竭進展的常規措施。

尿毒清顆粒（uremic clearance granule，UCG）是臨床上治療慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）的常用中藥復方制劑，具有健脾利濕、通腑降濁、活血化瘀等功效[7]。國內的臨床研究表明，UCG可以改善CRF患者腎功能，延緩其進入腎替代治療的時間[7]。筆者所屬團隊的前期研究顯示，UCG改善腎功能的作用與其調節腎組織TGFβ1/Smads信號通路中關鍵信號分子表達而干預ECM失衡有關[8]。在RIF形成過程中，盡管致纖維化因子TGFβ1發揮著關鍵作用，但是，TGFβ1本身也是一個重要的抗炎因子，對于人類而言，TGFβ1的長期抑制可能會引發炎癥等不利后果；對于鼠類動物模型，TGFβ1的缺乏直接會導致炎癥相關性死亡[9]。因此，單純地抑制TGFβ1表達并不是治療RIF的理想方法。最近的研究表明，TGFβ1及其下游的Smads信號通路存在受體前后多個環節的負反饋調節機制，其中，Ski相關蛋白（Skirelated novel protein，SnoN）作為轉錄共抑制因子可以結合到激活的Smads復合物上而形成轉錄失活復合物，抑制TGFβ1靶基因的轉錄，負向調控TGFβ1表達，最終，影響臟器纖維化的形成和發展[1012]。據報道[13]，在糖尿病大鼠腎小管上皮細胞中的SnoN表達減少，Smad2/3磷酸化水平和TGFβ1表達水平增高，RIF明顯加劇；而對于同樣由鏈脲佐菌素誘導的糖尿病腎病模型鼠，黃連素可以調控TGFβ1/SnoN/Smad信號通路的動態平衡，使腎組織中SnoN和Smad7蛋白表達增加，TGFβ1和Smad2/3蛋白表達減少[14]。據此，筆者推測，UCG改善RIF的作用還可能與Smads負性調節因子SnoN有關。基于大鼠腎衰竭模型，筆者試圖從新的角度初步闡明UCG在體內調控TGFβ1/SnoN/Smads信號通路而改善RIF的作用和機制。

1 材料

11 動物

15只8周齡左右的雄性Sprague Dawley（SD）大鼠（SPF）購自總院動物中心（批號SLXK201112），飼養于南京大學醫學院附屬鼓樓醫院（簡稱鼓樓醫院）動物實驗中心，所有大鼠均喂予標準飼料，并自由飲水，大鼠購回后適應性飼養1周。

12 藥物制備

腺嘌呤（adenine）購自Sigma公司，將腺嘌呤（1 g）溶解于50 mL牛奶中，配制成20 g?L-1的腺嘌呤懸濁液。UCG購自廣州康臣藥業有限公司（批準文號Z10970122），將UCG（15 g）溶解于50 mL蒸餾水中，配制成30 g?L-1的UCG懸濁液。

13 試劑

全蛋白提取試劑盒，二喹啉甲酸（bicinchoninic acid，BCA）蛋白濃度測定試劑盒，蛋白相對分子質量標記物均購自凱基公司；蛋白上樣緩沖液購自碧云天公司；脫脂奶粉購自伊利公司；聚偏二氟乙烯（polyvinylidene fluoride，PVDF）膜，辣根過氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）顯色液均購自Millipore公司；兔抗大鼠SnoN多克隆抗體，兔抗大鼠TGFβ1多克隆抗體均購自Abcam公司；兔抗大鼠Smad7單克隆抗體，兔抗大鼠磷酸化Smad2/3（phosphorylated Smad2/3，pSmad2/3）單克隆抗體均購自Santa Cruz公司；小鼠抗大鼠甘油醛磷酸脫氫酶（glyceraldehyde3phosphate dihydrogenase，GAPDH）單克隆抗體以及辣根過氧化物酶（horse radish peroxidase，HRP）標記的山羊抗兔IgG抗體均購自Bioworld公司。

2 方法

21 模型制作方法

采用腺嘌呤灌胃聯合單側輸尿管結扎術（unilateral ureteral obstruction，UUO）的方法建立大鼠腎衰竭模型。在實驗開始的第1～14天進行腺嘌呤（150 mg?kg-1）灌胃；第15天，行左側輸尿管結扎手術。腹腔注射氯胺酮和地西泮等體積混合液（3 mg?kg-1），麻醉后，將大鼠固定于手術板上，取仰臥位，常規消毒，左腹部切口1～15 cm，逐層切開皮膚、肌肉，暴露左腎，鈍性分離腎周脂肪，沿腎門部位尋找輸尿管，在輸尿管上、下段結扎，并于中間處剪斷；分層縫合切口，予青霉素鈉（20萬U/只）腹腔注射，連續3 d。正常組大鼠不予任何干預。

22 分組和給藥方法

將15只大鼠按隨機數字表分為3組：正常組、模型組、尿毒清組，每組各5只。UCG的臨床治療量[7]為30 g?d-1，按動物標準換算公式，大鼠的有效量相當于每天5 g?kg-1。尿毒清組大鼠于術后第2天開始予UCG灌胃，正常組和模型組大鼠同時給予蒸餾水2 mL灌胃，每日1次，連續3周。各組大鼠自給藥開始計時，第3周末，經腹腔注射氯胺酮麻醉，心臟穿刺處死，采集血液樣本和腎組織而進行各項指標的檢測。

23 觀察指標及檢測方法

231 一般情況 每天觀察各組大鼠精神、飲食、飲水、皮毛色澤以及活動情況等；藥物和蒸餾水干預前后，每周稱量大鼠體重。

232 尿液、血清生化指標 藥物干預后第3周末，分e將各組大鼠放入金屬代謝籠，禁食，自由飲水，收集24 h尿液，倍比稀釋后，采用考馬斯亮藍法測定24 h尿蛋白排泄量（urinary protein excretion，Upro）。次日，在氯胺酮麻醉狀態下解剖大鼠胸腔，經心臟采血。采用全自動生化分析儀檢測大鼠血清生化指標，包括血清肌酐（serum creatinine，Scr），血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），尿酸（uric acid，UA），白蛋白（albumin，Alb），總膽固醇（total cholesterol，TC），甘油三酯（triglyceride，TG）等。

233 腎臟組織形態特征 解剖大鼠腹腔，自腎門處摘取兩側腎臟，腎臟摘除后，分離皮髓質，并取少量腎皮質（腎臟的上極或下極）固定于10%中性甲醛內，經脫水16 h后，石蠟包埋，切片3 μm，進行過碘酸雪夫（periodic acid schiff，PAS）染色；借助光學顯微鏡（光鏡），觀察腎間質ECM沉積程度；每張切片隨機選取20個腎小球，采用病理圖像分析系統Imagepro plus（IPP）計算腎間質ECM相對面積（ECM /腎間質面積）。

234 腎組織TGFβ1，SnoN，pSmad2/3，Smad7蛋白表達 采用Western blot檢測腎組織TGFβ1，SnoN，pSmad2/3，Smad7蛋白表達量。從-80 ℃冰箱中取出100 mg腎組織，用剪刀剪碎；用PBS沖洗腎組織，放入4 ℃離心機，3 000 r?min-1離心5 min，反復沖洗，再離心，共3次；棄去PBS沖洗液，向腎組織中加入含蛋白酶抑制劑、磷酸酶抑制劑和苯甲基磺酰氟（phenylmethanesulfonyl fluoride，PMSF）的總蛋白裂解液，用電動勻漿機勻漿，在冰上放置30 min，每隔3 min震蕩1次，最后，再次放入4 ℃離心機，12 000 r?min-1離心30 min，取上清液（即總蛋白），少量用于BCA法測定蛋白濃度，其余按4∶1與蛋白上樣緩沖液混勻，在沸水中煮10 min進行蛋白變性，于-80 ℃冰箱保存備用。提取總蛋白后，配制分離膠和濃縮膠，分別加樣，在電泳槽中加滿電泳緩沖液進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（sodium dodecyl sulfatepolyacrylamide gelelectrophoresis，PAGESDS）。電泳完畢，取下凝膠，根據目的蛋白的位置留取相應凝膠，并將凝膠上的蛋白電轉移至聚偏二氟乙烯（polyvinylidene fluoride，PVDF）膜上，用含10%脫脂奶粉的Tris buffered saline tween（TBST）緩沖液[20 mmol?L-1 Tris HCl，150 mmol?L-1 NaCl，005%聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯（Tween 20）]封閉2 h。分別向PVDF膜中加入相應的一抗[SnoN（1∶800），TGFβ1（1∶1 000），pSmad2/3（1∶800），Smad7（1∶800），GAPDH（1∶1萬）]，室溫孵育4 h，用TBST緩沖液洗滌約1 h。分別加入二抗（HRP標記的山羊抗兔IgG抗體），室溫孵育2 h，再次用TBST緩沖液洗滌約1 h。取出PVDF膜，將HRP顯色液均勻地涂在PVDF膜上，在暗室曝光，定影。用Quantity one 411軟件進行光密度分析，結果分別與GAPDH光密度相對照，其比值表示蛋白相對表達量。

235 統計學分析 實驗數據采用±s表示。組間比較在進行方差齊性檢驗后采用單因素方差分析，P

3 結果

31 UCG對模型鼠一般情況、體重的影響

模型組和尿毒清組大鼠均出現明顯的精神萎靡，活動度下降，食欲不振，輕度腹瀉，毛發枯暗而雜亂等情況，其中，模型組大鼠最為明顯，經UCG干預后，上述情況均有所改善。自術后（造模后0周）開始，模型組大鼠體重增長緩慢，經UCG干預后，體重有所上升，與模型組大鼠比較，其差異有統計學意義（P

32 UCG對模型鼠尿、血清生化指標的影響

在造模后第3周末，模型組、尿毒清組大鼠Upro，Scr，BUN，UA均有所升高，與正常組大鼠比較，其差異有統計學意義（P

33 UCG對模型鼠腎臟組織形態的影響

經光鏡觀察，正常組大鼠腎小球毛細血管襻開放良好，腎小管上皮細胞排列整齊，未見腎間質ECM增寬和明顯的炎性細胞浸潤（圖1 A）；模型組大鼠腎小管上皮細胞排列紊亂，腎小管萎縮、塌陷，大量炎癥細胞浸潤，腎間質內ECM面積增多（圖1 B），與正常組大鼠比較，其差異有統計學意義（P

34 UCG對腎組織pSmad2/3和Smad7蛋白表達的影響

在造模后第3周末，模型組大鼠腎組織pSmad2/3蛋白表達水平明顯上調，與正常組大鼠比較，其差異有統計學意義（P

35 UCG對腎組織TGFβ1和SnoN蛋白表達的影響

在造模后第3周末，模型組大鼠腎組織TGFβ1蛋白表達水平明顯上調，與正常組大鼠比較，其差異有統計學意義（P

4 討論

腺嘌呤在體內通過黃嘌呤氧化酶的作用生成衰竭。腺嘌呤致病起于“炎癥”，其最終的腎小管/間質病變特征與人類腎衰竭頗為相似[15]。然而，值得注意的是，腺嘌呤引起的腎功能減退是可逆的。筆者發現，如果腺嘌呤給藥時間小于4周，腎小管/間質損傷和腎功能指標是可以自行恢復至正常水平的，這一點，與國外同類研究的結論相似[16]。為了模擬人類CRF的病變過程，筆者采用腺嘌呤灌胃聯合UUO的方法而建立腎衰竭模型。結果顯示，在造模后的第5周末，模型鼠腎臟腫大，蒼白而缺血，腎盂高度擴張，腎皮質變薄；腎間質出現明顯的纖維化病理特征，包括腎小管上皮細胞排列紊亂，腎間質出現明顯的ECM增寬，ECM及膠原所占面積呈彌漫性增加，腎小管萎縮、塌陷，大量炎癥細胞浸潤等；腎功能指標也相應上升，其中，Scr達（13214±945）μmol?L-1，BUN達（2383±452） mmol?L-1，UA達（15414±1779） μmol?L-1。盡管模型鼠的造模時間不夠長，但是，其典型的腎小管/間質病變特征和穩定的生化指標可以模擬人類早、中期階段的CRF。因此，筆者認為，腺嘌呤灌胃聯合UUO誘導的腎衰竭模型可以用于CRF藥效和藥理學研究。

臨床上，反映腎臟排泄功能的經典指標是Scr，BUN以及UA。筆者發現，UCG給藥3周后，腎衰竭模型鼠Scr，BUN和UA明顯下降，同樣，在腎臟組織形態特征方面，RIF的病理改變也得到相應的改善。這些結果再次印證了UCG是治療CRF的有效藥物。然而，UCG在體內是直接促進氮質代謝產物的排泄？還是作用于RIF的形成和發展而間接改善腎功能？迄今為止，其機制不是很清楚。筆者所屬團隊的前期研究表明，對于腺嘌呤灌胃聯合UUO誘導的腎衰竭模型鼠，UCG在體內的作用靶點是調控ECM降解的關鍵酶――基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）[8]。盡管如此，UCG作為多成分的中藥復方制劑，它對經典的TGFβ1/Smads信號通路中的關鍵信號分子――pSmad2/3和Smad7蛋白表達的調節作用也是不容忽略的。筆者發現，經UCG干預后，腎衰竭模型鼠腎組織TGFβ1和pSmad2/3蛋白表達下調，TGFβ1/Smad信號通路的信號轉導途徑被阻斷；另一方面，UCG促進Smad7蛋白表達上調，而Smad7本身又是可以阻止Smad2和Smad3磷酸化的。因此，UCG調控TGFβ1/Smads信號通路而干預RIF是其間接改善腎功能的證據之一。值得注意的是，盡管UCG由10余種單味中藥（大黃、黃芪、白術、茯苓、制何首烏、川芎、丹參、、姜半夏、甘草等）組成，而且，含有異黃酮、大黃素、黃芪甲苷、芍藥苷、丹酚酸A等多種單體[7]，但是，Smads信號通路中的關鍵信號分子――pSmad2/3和Smad7都能呈雙向性而受之影響，在不能使用體內特異性信號阻斷劑加以佐證的前提下，筆者不禁想到，既然Smads信號通路的上游是有負性調控因子SnoN存在的，那么，UCG改善腎衰竭模型鼠RIF的作用是否與其有關呢？

研究表明[17]，原癌基因cski/sno編碼的白SnoN是TGFβ1/Smads信號通路的負性調控因子，通過與Smads蛋白相互作用來抑制TGFβ1靶基因的轉錄，從而，負向調節TGFβ1/Smads信號通路的活性。據報道[18]，在UUO誘導的RIF模型中，TGFβ1的表達水平進行性增加，SnoN蛋白水平進行性減少，在造模后的第14天，SnoN減少了約90%，此時，模型鼠RIF最為嚴重。國內學者發現，對于相同的UUO大鼠模型，模型鼠出現腎小管萎縮，管腔擴張，腎間質大量膠原纖維沉積，腎間質明顯增寬等典型的RIF病理特征；腎組織中TGFβ1含量顯著增加，SnoN蛋白表達水平顯著下調，而川芎嗪可以降低模型鼠腎組織中TGFβ1含量，恢復Smads負性調控因子SnoN蛋白表達水平[19]。筆者的研究結果顯示，在腺嘌呤灌胃聯合UUO誘導的腎衰竭模型中，TGFβ1與SnoN的蛋白表達水平的確呈反向變化，pSmad2/3和Smad7的表達水平也有隨之明顯變化，這種變化與模型鼠腎組織RIF有緊密聯系；UCG在體內反向調節了模型鼠腎組織TGFβ1和SnoN蛋白表達水平，其下游的pSmad2/3蛋白表達水平也得到相應的改善。因此，筆者有理由相信，UCG可能在體內多靶點地干預了TGFβ1，SnoN，pSmad2/3以及Smad7等關鍵信號分子表達而負向調節TGFβ1/Smads信號通路的活性。

總之，UCG可能在體內多靶點地調控TGFβ1/SnoN/Smad信號通路，從而減少ECM合成，延緩腎衰竭進展。當然，對于腺嘌呤灌胃聯合UUO誘導的腎衰竭模型，筆者只是發現UCG的作用和機制與TGFβ1/SnoN/Smad信號通路有關，但是，其治療靶點究竟是哪些信號分子，其調節機制是影響信號分子本身的活性，還是干預信號分子之間的結合？這些問題還沒有明確答案。

[致謝] 本課題得到南京大學醫學院附屬鼓樓醫院檢驗科羅潯陽副主任技師和科技處張樂助理研究員的幫助和指導。

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篇（6）

一、總則

（一）小學教育是培養“四有”新人的基礎教育，德育是這項基礎教育的重要組成部分。德育工作對我國現在和未來的社會風貌、民族精神有著決定性的影響。因此，它在整個教育體系中具有十分重要的戰略地位。

（二）德育工作必須堅持正確的政治方向；熱愛學生，了解學生；加強針對性；堅持正面教育；把提高道德意識和指導行為訓練結合起來；把集體教育同個別教育結合起來，做到言傳身教，為人師表；保持教育的連續性和一致性。

（三）學校加強實施過程的管理。

1、結合本校、本年段、本班實際制訂長期規劃與短期計劃，將《綱要》的教育內容和要求進行分解，使之成為適合不同年段，各有側重的系列，并可補充一些鄉土教育內容。

2、學校成立德育工作領導小組，設立德育處，組織各年段實施德育工作并進行分類指導，確定專人負責，把重點放在端正教育思想，培訓骨干，提高班主任工作水平，總結交流經驗等方面。

3、列入評估學校、班級、師生的重要內容，作為評先進、教師晉級、評職的重要條件之一。

4、結合德育工作的實施，積極開展德育科學實驗和理論研究，努力探索新時期德育工作的特點和規律。

5、廣辟德育渠道，協調好學校、家庭、社會之間的關系，共同抓好德育工作。

二、任務

為提高整個中華民族的思想道德素質，培養學生初步具有愛祖國、愛人民、愛勞動、愛科學、愛社會主義的思想盧感情和良好品德；遵守社會公德的意識和文明行為習慣；良好的意志、品格和活潑開朗的性格；自己管理自己，幫助別人，為集體服務和辨別是非的能力，為使他們成為有理想、有道德、有文化、有紀律的社會主義公民，打下初步的思想道德基礎。

三、內容

主要是向學生進行以“五愛”為基本內容的社會公德教育和有關的社會常識教育（生活常識、淺顯的政治常識以及同小學生有關的法律常識），著重教育學生心中有他人，心中有集體，心中有人民，心中有祖國；著重培養學生初步養成良好的道德品質和文明行為習慣。

四、過程：

（一）德育過程是培養學生知、情、意、行的過程。在德育過程中，對學生要曉之以理、動之以情、導之以行、持之以恒。而這四者對每個學生來說發展又是不平衡的，這就要抓薄弱環節，抓因材施教，兼顧其他方面，從而促進學生思想、品德的全面成長。

（二）德育過程也是促進學生思想矛盾發展的過程。在德育過程中，對學生要注意長善救失，因勢利導，重視和發揮學生自身在德育中的主觀能動作用。

五、方法：

（一）思想品德課和其他學科的教學活動、班會、校會和日常教育活動，少先隊的組織活動以及科技、文娛、體育、公益勞動等課外、校外活動和家庭、社會教育，都是開展學生德育工作的重要途徑。

學校建立制度，統籌安排，切實保證上述活動的有效開展，防止互相沖擊、爭時間、搶陣地的現象發生。各科教學活動應嚴格按國家教育部頒布的教學計劃進行，不要擠占學生德育活動的時間和陣地。

（二）德育工作必須講究方法，并注意在實踐中加以改革和創新。

第二節學習管理條例

一、學生計劃管理

1、小學中、高年級學生要在老師和家長的指導下制定簡單的、切實可行的《學習計劃》。

2、復習考試階段尤其要妥善安排，做到考前不過份緊張，考后不馬虎放松。

3、學期學習計劃必須在開學的第二周制訂好，并抄寫一式二份，一份交班主任檢查與督促，一份留給自己執行與自查。

二、課外復習管理

1、在認真復習當天功課的基礎上獨立完成老師布置的作業后，應根據老師教學進度的安排，提前一天或數天預習新課，遇有疑難問題，應先思考，并作出標記，然后帶問題去聽課，以提高聽課效率。

2、當天的功課和作業，如有不懂的地方，應及時向老師或別人請教。

3、閱讀有關的參考資料，或進行觀察、調查、實驗。

4、期末考試前，應根據課本、筆記本、作業本進行系統復習，使所學知識得到整理、鞏固和靈活運用，尚未掌握的內容，要主動請老師輔導。

5、當天復習完功課和寫完作業后，應清理好書包，為第二天上學做好準備。

三、課堂學習管理

1、學生進入教室，要求服裝整潔，儀表端莊，不準穿背心、內短褲、胸衣、拖鞋等。

2、預備鈴響后，必須迅速、安靜地進教室入座，做好思想上、學習用具上的準備。

3、上課鈴響，班長喊起立后，必須靜、齊、快地起立向老師問好致敬，待老師還禮畢，才能坐下。

4、如遲到，須在教室門外立正報告，待老師允許后，方可進教室。

5、保持正確的坐姿，用心聽課，開動腦筋，積極參加老師組強的聽、說、讀、寫等活動，不看非本節課的書籍，努力掌握教師的講課內容。

6、多質疑、勤研討，敢于提總題，勇于開拓思路，發表自己的見解，但發言要先舉手，回答問題時要起立，老師不叫議論時不議論，不打斷別人的發言。

7、做好聽課筆記，內容要點，典型例題，思考提示及疑難問題等，都要做簡明的記錄。

8、自習課必須保持教室安靜，不得擅自下位，隨便進出，不得談笑或大聲討論問題，更不允許進行文娛活動。

9、下一步課鈴響，須待老師離開教室后（如有老師聽課，須待聽課老師離開教室后），學生方可離開教室。

四、課內外作業管理

1、各科作業本，必須保持整潔美觀，不得在作業本上亂涂畫或寫與作業無關的文字。

2、各科作業，必須在題前和第一行正中寫明“第×課××或練習×。”方格本一字一格，一個標點符號一格（省略號、破折號應占兩格）。橫行簿標點符號也應占一定的位置。字跡必須端正、清楚、整齊，注意不用錯別字，不用不規范的字。

3、作業書寫靠邊空出半厘米，做到節、款、項分明。分段時，空兩格書寫。每次作業之間，應留出一定的空隙，以便分清眉目，但在換頁時可不留空行。

4、及時認真地完成老師布置的家庭作業，不會做的要向別人請教，不抄襲作業，不請人作業，因病、事假而拖欠的作業要補做，抄襲和書寫馬虎的作業要重做。

5、作業量符合上級規定的標準。

6、及時訂正作業中的差錯，找出原因，避免重犯。

五、考試管理

1、改革考試形式，實行考試考查相結合的評價辦法。

2、聽從監考老師的指導，嚴肅認真參加考試。

3、考前準備充分，按時進入試場，按規定入座，遲到半小時者取消考試資格。

4、進入試場只準攜帶必需的文具用品。不準攜帶任何書籍、筆記、紙條。

5、答卷前，必須先在試卷指定的地方正確清楚地寫上班級、姓名等。

6、簽卷字跡要清楚，用藍色或黑色墨水的鋼筆書寫，也可用藍油或黑油圓珠筆書寫。

7、卷面不清，可舉手詢問，不得私下談論、喧嘩。

8、考試進行半小時后方可交卷，交卷后應遠離試場，不得在試場周圍逗留和交談。考試終場時間一到，應立即停止答卷，并有秩序地離開試場，一律不得將試卷帶出試場。

9、端正考試態度，誠實、守紀，不搞任何形式的舞弊，努力考出最佳水平。

10、如有違反考試規則者，根據情節輕重分別給予口頭批評，扣分、取消考試成績等處理，直至紀律處分。

11、成績評定實行等級制：即優秀、良好、及格、待及格。

12、考試后要認真進行自我分析，總結學習中的經驗與不足，并修訂好下階段的學習計劃。

第三節學生管理辦法

一、入學

（一）一年級，招收年滿六周歲半以上，戶口在本學區的兒童入學。

（二）新生一律憑本學區戶口和房證、接種卡報到，由學校填寫學籍登記表，建立學籍檔案或學籍卡片。

（三）依法招生。對符合條件未入學的學生，學校盡力做好其家長工作，及時讓家長送孩子入學；對無正當理由又不送孩子上學者，學校有權依法向上反映。

（四）凡無本學區戶口和房產證的新生，作借讀生處理，具體入學條件按上級有關精神辦。

二、休學、復學

（一）學生在校期間，因嚴格疾病或其他特殊原因，需要請假達三個月以上的準予休學。休學期限為一年。一年后，仍不能到學校學習的可再延期休學一年。

（二）學生休學，須持醫院或有關單位證明，由學生家長申請并經班主任簽署意見，或教導處審批，校長同意后，記入學生學籍卡片或登記表中，再發給休學證書。

（三）學生復學，須由學生家長提出書面申請并繳驗休學證明書，因病休學的還要持醫院證明，經學校審查，準予復學。復學時，原則上編入學時相銜接的年級學習。

三、轉學

（一）因父母調動工作而需轉入本學區的，事先必須本校辦理接收證。學校不得擅自接受轉學手續不齊全的學生入學。

（二）凡要求轉到外校學習的本校學生，必須向教導處提出局面申請，說明緣由，經批準后才能到外校辦理接收證。待學生持有外校的接收證后，學校方可簽發轉學證明，并將學籍卡交給該生。要求保留學籍處出借讀的學生，由家長申請，教務處備案，每年交納政府部門規定的集資款。

（三）轉學工作一般在學期結束后或開學前辦理。畢業班的學生，除特殊情況外，一般不予轉學。

（四）本學區鄰近學校一般不存在轉學問題，情況十分特殊的，可酌情考慮。

（五）轉入的學生在辦理注冊手續時，必須持我校接收證和原校開出的轉學證及發放的成績通知單；如持有原校交納雜費的收據，學校不再收取其雜費。

（六）凡無正當理由要求轉入我校學習的學生，視校情由校長決定是否接收；一旦接收作借讀生處理，具體轉學條件按上級有關精神辦。

四、退學

（一）學生在校期間，一般不準退學，對少數確有下列原因之一的，可以考慮辦理退學手續；

1、因病休學兩年以上，經醫院證明，短期內治療不能痊愈者。

2、因生理發育不全，或因患各種疾病，致有顯著癡、呆、傻、喪失學習能力者。此條一般指下述三種情況：一是身體發育畸形，年齡在16周歲以上，學生家長和學生本人要求退學者；二是因患流行性腦脊髓膜炎或乙型腦炎及明顯癡呆、傻者，嚴重的癲癇病者，麻瘋病者；三是高度近視（1200度）者，嚴重紅斑狼瘡病者等。

3、因家庭情況突然變化，出現嚴重的特殊的困難而需要負擔家庭生活，無法堅持學習者。此一般指以下兩種情況：一是父母雙方一方因故病殘長期不能工作，致使全家生活水平極低者；二是無依無靠者。

4、因家庭生活極端困難，勞動部門同意安排就業者。

（二）學生退學必須辦理下列手續：

學生要求退學時，提出書面報告，索取家長單位或街道居委會的證明及縣團單位以上的醫院診斷證明，班主任簽署意見，教導處調查核實、校長簽署意見，報上級教育行政部門批準后，由學校發給退學證書。退學證書經上級教育行政部門蓋章后才能有效。

五、升級、留級

（一）學校取消留級

（二）跳級從嚴掌握。少數學生成績確實優秀而要求跳級，經過考試，達到上一年水平的，準予跳級。跳級一個學年的，由學校批準。

六、畢業

學生學習期滿，從德智體幾個方面進行考核，舉行畢業考試，并根據學生各科綜合評定的成績和參加補后的成績發給畢業證書。

七、考勤制度

（一）學生必須遵守《學生守則》，必須遵守學校訂立的《校規》，病事假必須持醫院或家長及家長工作單位的證明；事前應辦理請假手續，征得班主任同意后，方能離開。學生請假期滿，因故不能返校者，應當續假，不辦理續假手續而超假者，作曠課論處。

（二）每個教學班要設立學生考勤簿，由教師或值勤學生逐日填寫。每周公布一次出勤情況，對出勤好的班級和學生，要給予表揚；對違犯考勤制度的，要進行批語教育。對經常曠課，屢教不改的學生應給予紀律處分。

（三）學生上課、自習、勞動（包括打掃衛生等公益勞動）集會、“兩操”以及學校和各班組織的各項活動（包括第二課堂活動），必須按規定的時間參加，做到不遲到，不早退。

（四）批假權限：一周以內班主任批準，一周以上一月以內由教導處批準。一月以上由校長批準。學生干部一律無權批假。

八、學習成績考核和品評定及管理辦法

學生成績考核和品德評定及管理辦法參照區教委有關規定執行。

九、獎懲制度

（一）獎勵

1、獎勵對象。凡屬本校在籍學生，符合條件者，均予以獎勵。

2、獎勵類別。校內獎勵類別分為等級將和名次獎。等級將分一等獎、二等獎、三等獎和鼓勵獎；名次獎一般分為第一名、第二名、第三名（必要時可遷當順延）。上級及有關單位的獎勵類別以獎勵者規定為準。

按獲將級別等級的高低、獲獎名次的先后分別給予不同規格的物資鼓勵。具體辦法學校另行規定。

（二）處分

1、凡違反《小學生守則》、《小學生日常行為規范》及學校規章制度者，視情節輕重給予必要的處分。

2、處分方式

(1)通報批評；(2)警告；(3)嚴重警告；(4)記過。

3、凡受處分的學生一律記入檔案并通知家長。

4、構成違法犯罪行為者，報請執法機關論處。

5、受處分的學生若能改過，即應及時取消處分。尤其對畢業班的學生，在其畢業前夕，應做出結論。

十、學生檔案管理

（一）建立全校學生學籍檔案（分班裝訂成冊）。

（二）制訂并保存歷屆學生升學成績登記表。

（三）備有歷年全校學生花名冊（按班編排并有班主任的姓名。）

（四）學生轉學、休學、退學、肄業等多種證件的存根（包括轉、休、退學申請書及有關材料。）

（五）畢業生姓名及其去向。

（六）按規定的手續及時給新轉來的插班生建立學籍卡。

（七）各班學生的評語應及時抄寫在學籍卡上。

（八）歷屆畢業生操行評語記載表（裝訂成冊，便于保存和查找）。

（九）全校學生干部名單。

（十）對學生獎勵和處分，以及撤消處分的決定都必須隨時登記在學籍卡上并備有附件。

（十一）學生的體檢資料。